黄潇颖，陆嘉桃，王曦，郑政

重庆医科大学附属第二医院眼科，重庆 400010

视网膜静脉阻塞（retinal vein occlusion，RVO）是常见的引起视力丧失的血管性视网膜病变。根据阻塞部位不同，可将RVO 分为视网膜中央静脉阻塞（central retinal vein occlusion，CRVO）和视网膜静脉分支阻塞（branch retinal vein occlusion，BRVO），BRVO 较CRVO 更为常见。统计显示，全球30～89岁人群中，RVO 的患病率为0.77%，其中BRVO、CRVO 的患病率分别为0.64%、0.13%，男女患病率均等，患病风险随着年龄的增长而增加。RVO 的5年、10 年累积发病率分别为0.86%和1.63%[1]。目前，关于RVO 的发病机制尚未完全明确，可能与血液流变学和血流动力学改变、炎症反应、血管性病变等多种因素有关。研究发现，血小板活化参数，如平均血小板体积（mean platelet volume，MPV）等在脑卒中、RVO 等多种血栓闭塞性疾病的发病机制中起重要作用[2-3]。炎症细胞比值在RVO 的发生发展过程中有不可忽视的作用。与RVO 相关的炎症细胞比值包括中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil-tolymphocyte ratio，NLR）、血小板/淋巴细胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）等。血小板活化参数及外周血炎症指标在预测RVO 的发生及评估RVO 病情发展中的价值日益凸显。本文对MPV、NLR、PLR 等指标在RVO 发生发展中的作用进行综述，旨在阐明其对RVO 的临床价值，为RVO 的预测及预后提供更多理论依据。

1 血小板活化参数与RVO的关系

血小板是从骨髓成熟的巨核细胞胞质中裂解脱落的具有生物活性的无核小块胞质。正常情况下，血管内皮产生的前列环素与血小板生成的血栓素A2之间保持动态平衡。当血管内皮受损时，活化的血小板通过释放α 颗粒、致密颗粒及血栓素A2 等活性物质，参与炎症、动脉粥样硬化及血栓形成，因此血小板在形成静脉血栓中发挥重要作用。研究显示，RVO 患者的血小板活性增高、血小板聚集。血小板高聚集性可能是RVO 发展中促成血栓形成的一个重要因素[4]。血小板活化参数是反映血小板激活程度的重要生物学指标，包括MPV、血小板体积分布宽度（platelet distribution width，PDW）及大血小板比率（platelet-large cell ratio，P-LCR）等。

1.1 MPV

MPV 是评估血小板大小、反映血小板活性和功能的指标。活化的血小板通过改变其形状而形成伪足，使得体积变大，MPV 也随之升高；与小体积血小板相比，体积大的血小板有着更为紧密的α 颗粒及更多的血栓素A2，因此高MPV 的血小板在代谢和酶活性上更加活跃，具有更强的促炎作用和促血栓形成潜力[2]。现已证实，MPV 与动脉血栓性疾病如冠心病、脑卒中等密切相关[2,5]，与血小板发生粘连、聚集和释放反应的功能成正比。张贻转等[6]对RVO 患者的MPV 进行研究，发现血小板对RVO 发病的影响不是依靠其数量，而可能与其体积增大、功能增强相关，同时提出RVO 患者抗血小板治疗的必要性，该研究结果为RVO 抗血小板药物治疗提供理论支持。

Beyazyildiz 等[7]采用前瞻性病例对照设计，将42 例确诊BRVO 的患者纳入实验组，与40 例成人受试者组成的对照组进行临床特征和实验室数据分析。与对照组相比，实验组患者的MPV 显著升高。Bawankar 等[8]研究发现，MPV 在CRVO 患者中仍显著升高，这意味着该参数的高值与RVO 的分型无关，而与其症状的进展相关。Sahin 等[9]对193 例RVO组和83 例对照组的实验室及临床资料进行回顾性分析，RVO 组患者的平均MPV 显著高于对照组，Logistic 回归分析结果显示，MPV 是RVO 的独立预测因子。RVO 继发黄斑水肿（macular edema，ME）是RVO 最主要的并发症。王志敏等[10]研究结果显示，与非RVO 组相比，RVO 患者的MPV 和NLR 显著升高，但组内CRVO-ME 和BRVO-ME 亚组之间比较差异无统计学意义，证实MPV 不受RVO 分型的影响，但与RVO 继发ME 有关，MPV 升高可推动RVO-ME 的发展，MPV 有望成为新的标志物监测RVO-ME 的病情发展。这与Kazantzis 等[3]提出的MPV 可能是RVO 患者潜在的疾病生物标志物的结论一致。相反的是，Marcinkowska 等[4]报道MPV 并未在RVO 中有明显升高。Ornek 等[11]研究表明，RVO患者的MPV 明显低于对照组。MPV 可能不是预测RVO 的潜在生物标志物。

由上可知，RVO 患者的MPV 水平较正常者明显增高，但并无临床研究证实MPV 的增高与RVO 的严重程度相关。MPV 是早期血栓栓塞疾病诊断的有效标志物，也是血管性疾病独立的危险因素，MPV有望成为RVO 发生发展过程中的生物标志物[12]。因此，MPV 对RVO 有一定的提示作用，能够对RVO的发生起到预警和监测作用。但MPV 对RVO 疾病预测作用的强度尚存在争议，单一参数进行临床预测有一定的局限性。联合多参数预测为未来MPV 作为RVO 的生物标志物研究提供新思路。研究人员需通过更多高质量的前瞻性研究，进一步阐明MPV 升高的病理生理学意义和临床相关性。

1.2 PDW

PDW 是反映血小板体积异质性的参数，体现血液中血小板体积大小的均一程度。PDW 增高提示血小板体积大小不均。一般情况下，PDW 与MPV 呈正相关，而PDW 不受血液样本存放后血小板水肿的影响。因此，相比于MPV，PDW 升高更能特异性反映血小板活化程度。体积偏大的血小板中致密颗粒含量高，可释放更多凝血活性物质，扩大血小板聚集效应，加快血栓形成[12]。

研究表明，PDW 对糖尿病性视网膜病变的诊断和监测有指导意义[13]。研究发现RVO 患者的PDW显著升高[14]。根据RVO-ME 表现在光学相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT）上的形态，将ME 分为浆液性视网膜脱离（serous retinal detachment，SRD）、囊样黄斑水肿（cystoid macular edema，CME）及混合型。胡卫文等[15]研究结果显示，不同分型的RVO-ME 患者的MPV 和PDW 存在差异，混合型ME 患者的MPV 和PDW 均明显高于SRD患者和CME 患者，因为MPV 和PDW 是反映血小板活化和体积的重要生物学指标，故RVO-ME，特别是混合型ME 的发生发展与血小板持续活化和体积增大密切相关。另有研究表明，PDW 水平升高可能是CRVO 和BRVO 的危险因素之一，在CRVO、BRVO 的发病机制中发挥作用，该结果对日常临床实践中RVO 患者的临床管理较为重要[9,16]。

PDW 可作为RVO 的独立危险因素对RVO 的发生起到监测作用，但其具体作用机制仍需进一步前瞻性研究予以支持。综上所述，MPV 和PDW 升高均在RVO 患者中具有指示性，有一定的预警与监测作用。其中，PDW 因其不受血液样本保存条件的限制，特异性较MPV 更高。PDW 也有望成为监测RVO的特异性指标。

1.3 P-LCR

P-LCR 是指大血小板占总血小板的比例，是反映循环中大血小板数量、评估血小板活性的重要指标[14]。P-LCR 与血小板计数成反比，但与MPV 和PDW 直接相关。Yilmaz 等[14]检测RVO 患者和健康对照者的P-LCR、PDW、MPV 和血小板计数，RVO患者的MPV、PDW 和P-LCR 均显著高于对照者。MPV、PDW 和P-LCR 在RVO 患者中表现出高反应性的形态学证据，通过Logistic 回归分析发现三者均是RVO 的独立预测因子。这些血小板参数的升高会增加血小板的活化和聚集，并增加血小板分泌的血管活性介质（如血栓素A2），导致血管收缩、内皮功能障碍和血流受损，从而导致微血管闭塞。此外，大血小板体积更大，比小血小板具有更强的止血活性，也再次证明血小板的体积增大及功能增强与RVO 发病有着密切联系，大血小板比例增加是发生RVO 的危险因素。

从机制上讲，较大的血小板具有更致密的颗粒，影响着血小板聚集的速度与程度。血小板活化参数可反映血小板聚集程度，而后者在RVO 的发生机制中有重要作用。因此，抗血小板药物有望治疗RVO疾病，但仍需进一步临床研究来分析上述指标异常与血液淤滞的相关性，为RVO 的发病起到提示与指导作用，也为治疗RVO 的药物研究提供新思路。

根据MPV、PDW 和P-LCR 与RVO 的相关临床研究，三者在RVO患者中均明显升高，均可作为RVO的独立预测因子，且PDW 特异性更强，说明血小板活化参数升高是RVO 发病的关键危险因素。目前，尚无相关研究报道MPV、PDW、P-LCR 与RVO 疾病的严重程度有关。但三者都在不同层面反映血小板活化后的体积变化，而非血小板数量变化，表明血小板活化在RVO 发生发展中依靠其体积发挥作用。

2 外周血炎症指标与RVO的关系

大量研究表明，炎症因子在RVO 中发挥重要作用，RVO 伴有组织内缺血缺氧，可诱导血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）浓度升高、炎症因子过度表达，激活炎症通路，并破坏血-视网膜屏障的正常功能，导致视网膜血管通透性增加，液体渗出，形成ME[17]。NLR 和PLR 为反映机体全身性炎症水平的重要因子，也是反映慢性炎症的可靠指标，具有获取简便、易检测的特点。近年来，NLR、PLR 作为新兴炎症标志物进入学者们的视野。已有研究报道，NLR 和PLR 在癌症和心血管疾病中可作为炎症生物标志物，NLR 升高对心血管疾病、糖尿病性视网膜病变、视网膜动脉阻塞等疾病的预测均有一定价值[18-21]；PLR 升高则对干眼症、青光眼、年龄相关黄斑病变等眼部疾病有一定的预测作用[22-24]。因检测成本低、计算方法简单，NLR 和PLR 被视为各种疾病的常规检测指标。

2.1 NLR

NLR 可反映机体炎症和免疫反应的平衡状态。Dursun 等[25]对40 例RVO 患者进行回顾性研究，发现其NLR 明显高于健康者，根据受试者操作特征曲线分析，NLR 预测RVO 的最佳临界值为1.89，敏感度和特异性分别为72.5%和100%，提示NLR 可用作识别RVO 的预测标志物。王志敏等[10]研究表明，NLR升高与RVO-ME 发病密切相关，NLR 有望成为监测RVO-ME 病情发展的便捷易得的标志物。NLR 与RVO 相关性研究表明，NLR 对RVO 的诊断具有临床意义，但亟需大规模、多中心及前瞻性研究予以进一步验证。

2.2 PLR

血小板参与炎症反应的发生。淋巴细胞是免疫功能的重要组成部分，具有抗炎作用。血小板与免疫细胞相互作用，促进炎症介质的释放，诱导炎症性血栓的发生。血小板与中性粒细胞共同形成的凝血和炎症途径可能是RVO-ME的发病机制之一。PLR可反映机体炎症和免疫反应的平衡状态。Kurtul 等[26]回顾性分析RVO 患者和对照者的实验室数据，发现RVO 患者的PLR 显著升高，提示PLR 可能是监测RVO 发生的有力指标。Rao 等[27]纳入确诊为RVO-ME、接受玻璃体内注射抗VEGF 治疗的315 只患眼，测定治疗前NLR、PLR 等血细胞参数，在接受抗VEGF药物治疗的RVO-ME 及其亚型患者中，治疗前高PLR与其视力改善情况及预后密切相关，认为PLR 可作为预测玻璃体内注射治疗结果和预后的有效工具。

既往研究证实，RVO 患者的NLR 和PLR 升高，但NLR 和PLR 对RVO 早期预测的价值仍需更多的临床研究予以验证。Zhu 等[27]研究发现，RVO 患者的NLR 和PLR 明显高于健康者，NLR 和PLR 均可作为BRVO 发生风险的独立预测因子。Şahin 等[29]比较RVO 患者与健康对照者的NLR 和PLR，结果显示RVO 患者的NLR 和PLR 高于健康对照者，认为NLR 和PLR 可作为识别RVO 的预测工具。这与王志敏等[10]研究结论一致。NLR 和PLR 作为炎症反应标志物预测RVO 发生发展的敏感度及特异性较高，二者联合成为预测RVO 发生风险的有效指标，但其在RVO 发生、发展过程中的生物学机制尚未被阐明。

NLR 和PLR 可反映眼部炎症和全身炎症反应的发生，提示血液高凝状态。因相关研究多为小样本回顾性研究，偏倚较大，结果可能受上述因素的影响而对RVO 造成误判，因此NLR 和PLR 的应用仍存在一定的局限性。当RVO 患者的NLR 和PLR 升高时，应排除患有感染性疾病、血液性疾病、肾脏疾病或正在行放化疗治疗；地理环境、种族等因素也可对血常规指标产生影响。因此，为排除上述干扰因素，仍需大样本、前瞻性研究进一步探讨二者对预测RVO 发生、预后的应用价值，为未来指导临床治疗提供参考。

3 总结与展望

综上，MPV、PDW、P-LCR、NLR 和PLR 与RVO 预测及预后的相关性已得到初步证实，在临床工作中血小板活化参数和炎症标志物较易测得，具有简便、快捷、经济等优点。但上述炎症标志物与RVO 相关性的研究大多为回顾性研究，样本量偏小，且回顾性研究的内生性及混杂因素造成测量结果的偏倚，大大降低研究结果的准确性。此外，单一参数预测RVO 的价值有限，多个参数联合预测有望提高其诊断的准确率；需进一步加大样本量，开展高质量、前瞻性临床研究，以有效评估此类参数与RVO 的关系。目前，临床已有部分药物可有效延缓血小板活化参数及炎症标志物在RVO 发生、发展中的作用，未来随着对RVO 发生、发展机制研究的不断深入，可通过监测上述生物指标，预防、延缓甚至阻断RVO 的发生，降低RVO 的发病率和致残率。