李维明, 谢燕萍, 张敏

(广西大学 化学化工学院, 广西 南宁 530004)

0 引言

有机卤化物是有机化学中用途最广的一类化合物,它不仅在药物化学[1-2]、材料化学[3-4]中有广泛的应用,而且还是偶联、亲核取代等反应[5-7]中重要的中间体。传统的卤化反应方法在环保性、卤化能力、选择性等方面都存在一定的不足,因此,开发新型的卤化方法是非常有必要的。

人们通过研究已经开发了一种基于卤代丁二酰亚胺(NXS)在CuX2(X=Cl、Br)的活化下进行区域选择性卤化香豆素的方法[8-10]。其中,铜或锌作为Lewis酸与NXS配位,促进NXS裂解原位生成强亲电性的正卤(X+),随后X+经亲电取代机制卤化香豆素。这个方法操作简便,试剂安全,但需要使用过量的NXS和铜盐,由此本文试图开发出一种原子经济性更高的氯化方法。

考虑到光催化反应具有安全、可控和高效等优点,本文试图在氯化反应中以可见光作为反应的驱动力。经过试验,成功使用波长为460～465 nm 的蓝光辐照激发反应,以4CzIPN作为光催化剂,0.02 mmol的CuCl2·2H2O作为添加剂,HCl或LiCl作为卤源,空气中的氧作为绿色氧化剂,在乙腈溶液中以较高收率得到了选择性3-位单氯化的产物,并成功将底物范围扩展到有多种取代基的香豆素衍生物。

1 实验

1.1 实验通用方法

将香豆素及其衍生物原料 (0.2 mmol)、4CzIPN (3.2 mg,0.004 mmol)、CuCl2·2H2O (3.4 mg,0.02 mmol)、氯化锂(17.6 mg,0.4 mmol)和三氟乙酸(TFA, 45.6 mg,0.4 mmol)溶解在乙腈 (MeCN, 2.0 mL) 中,控制温度为35 ℃。将光反应管敞口在空气中,放置在2个20 W LED (460～465 nm,1 240 W / m2)光源下磁力搅拌反应,通过薄层色谱(TLC)检测反应进程。反应结束后,混合液用10 mL去离子水稀释,再用10 mL乙酸乙酯萃取3次。将有机相合并,用无水Na2SO4干燥后,减压去除溶剂。粗产品经硅胶柱层析,使用乙酸乙酯与石油醚的体积比为1∶100的混合液洗脱,得到氯化产物。

1.2 原料来源及部分原料制备

香豆素(纯度98%,上海阿拉丁生化科技股份有限公司);三氟乙酸(纯度99%,上海阿达玛斯试剂有限公司);二水合氯化铜(AR,国药集团化学试剂有限公司);氯化锂(纯度99.38%,上海毕得医药科技股份有限公司);盐酸(AR,成都科隆化学品有限公司);乙腈(AR,西陇化工股份有限公司);6-硝基香豆素、7-乙酰氧基-4-甲基香豆素[梯希爱(上海)化成工业发展有限公司]。6-苯基香豆素、[5,6]苯并香豆素、6-氟香豆素、4-氯香豆素、5-氯香豆素、8-氯香豆素、6,8-二氯香豆素分别依据文献[11-16]制备。

1.3 表征与测试

所有的市售试剂都是未经提纯而直接使用的,溶剂在使用前未干燥,薄层色谱(TLC)采用GF254硅胶板,所有熔点测量均未进行校正。核磁共振(NMR)谱分别用600/500 MHz (1H NMR)和151/125 MHz (13C NMR)的Bruker Avance Ⅲ HD 600/500型谱仪进行表征。化学位移是相对CHCl3(δ=7.26的1H NMR和δ=77.16的13C NMR)校正的。红外光谱用Nicolet iS 50型 FT-IR光谱仪记录。高分辨质谱采用Agilent 6210型 ESI/TOF质谱仪获取。

2 结果与讨论

2.1 条件筛选

以香豆素(1a)作为底物对氯化反应的条件进行探究,收率以3-氯香豆素(2a)为准,香豆素选择性氯化及4CzIPN结构如图1所示。香豆素的氯化条件筛选见表1。

图1 香豆素选择性氯化及4CzIPN结构Fig.1 Selective chlorination of coumarin and the structure of 4CzIPN

在对光催化剂进行了筛选中(条目1～8)发现,4CzIPN作为光催化剂相对于其他催化剂,催化效率和收率有明显的优势,反应在2.5 h后结束,收率可以达到51.9%。为了减少溶剂的浪费和提高反应效率,使用2 mL 乙腈作为反应的溶剂,并且使用0.02 mmol的CuCl2·2H2O,采用20 W LED蓝光(460～465 nm)灯源,还采用夹套光反应管作为反应装置将温度控制在35 ℃,反应3.2 h后得到56.6%的氯化产物(条目9)。考虑到在强酸性环境下会使香豆素的内酯键开环,对含有吸电子基团的香豆素的底物不利,采用三氟乙酸(TFA)代替盐酸为反应提供酸性并且用溶解度较好的LiCl为反应提供氯源,反应1.8 h反应结束并得到了53.1%的氯化产物(条目10),因此,最佳反应条件为:0.2 mmol底物、0.04 mmol 4CzIPN、0.02 mmol CuCl2·2H2O、0.4 mmol LiCl、0.3 mmol TFA、2 mL乙腈,光源为20 W的LED蓝光灯。

表1 香豆素的氯化条件筛选Tab.1 Screening of chlorination conditions for coumarin

2.2 香豆素底物拓展

在最佳反应条件下,利用一系列的含有多种不同取代基的香豆素类底物进行选择性的卤化反应,氯化反应的底物范围如图2所示。

从图可知,对于含卤素和硝基等吸电子基团的香豆素底物(2b—2i),包括4,5、6、7、8位氯代的香豆素以及6, 8-二氯香豆素,以及6-氟香豆素及6-硝基香豆素,均能有效地氯化。其中,3-位单氯化的产物有中等至良好的收率(40.5%～57.4%),这在其他方法中是很难实现的。如硝基作为强吸电子基团,用其他方法难以氯化,但使用本文方法也得到了选择性单氯化产物,说明了本文方法有较强的氯化能力又不会过度氯化。对于含有羟基、乙酰氧基、甲氧基、苯基等富电子基团的香豆素底物(2j—2o)也能顺利地进行氯化反应,除6-甲基香豆素外,3-位单氯化的香豆素产物也有中等到良好的收率(46.2%～61.2%)。其中,由于6-甲基香豆素中甲基处于苄基位,易生成过度氯化和水解后的副产物,仅以收率为27.8%得到产物2o。而且,稠环香豆素1p也能以收率为45.8%得到了选择性氯化产物2p,充分展示了本文的方法对于香豆素底物的适用性和多种官能团的耐受性。

图2 氯化反应的底物范围Fig.2 Scope of substrates for regio-selective chlorination reactions

2.3 机制分析与验证

为了探究反应的机制,做了一组对照实验。首先验证了光与氧气以及CuCl2·2H2O的必要性:在标准条件下反应1.8 h,以收率为53.1%得到3-氯香豆素,而在没有光的条件下,搅拌8 h没有产物生成;当体系中没有氧气存在时,反应速率大大减小,约40 h原料消耗完,但只观察到了痕量的氯化产物生成。在没有CuCl2·2H2O存在时,则不会生成3-氯香豆素目标产物,而是转化为大极性的复杂产物并回收到36.0% 的香豆素原料。在体系中加入0.3 mmol的自由基清除剂2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧自由基(TEMPO),将反应时间延长到2.4 h,对反应收率没有影响,仍以收率为54.8%得到3-氯香豆素,由此证明光、氧气和氯化铜对于本反应是必须的,且反应历程不是通过自由基路径实现的。

根据上述的机制实验结果,并且参考文献[17-18],提出了可见光催化香豆素的选择性氯化反应机制如图3所示。

图3 可见光催化香豆素的选择性氯化反应机制Fig.3 Mechanism of selective chlorination of coumarin catalyzed by visible light

首先,光催化剂4CzIPN吸收460～465 nm的蓝光,转化为激发态即4CzIPN*;4CzIPN*通过单电子转移(SET)反应将Cl-氧化为氯自由基Cl·,而同时4CzIPN*被还原为4CzIPN-1;然后4CzIPN-1在O2与H+的存在下被氧化回到基态,完成催化循环。最后,氯自由基可以与体系中的水结合,原位生成HClO,成为正卤(Cl+)源。Cl+与底物1a作用经过亲电取代反应历程,即先加成生成稳定的碳正离子中间体I,中间体I再脱除质子最终生成取代产物2a。同时,Cu2+离子也可以将氯自由基与香豆素生成的苄基自由基氧化成中间体I,再得到2a,从而避免了氯自由基与苄基自由基复合的多氯化反应。

3 产物表征

所有已知化合物与文献报道的谱图数据一致,下面仅列出未知化合物的谱图数据。

① 3,5-二氯香豆素 (2c)

收率:24.8 mg,57.4%。白色固体,熔点(mp)为164～166 ℃。1H NMR (500 MHz,CDCl3),δ:8.25 (s,1 H),7.48 (t,J=8.2 Hz,1 H),7.37 (dd,J=8.0,0.8 Hz, 1 H),7.28 (d,J=8.4 Hz,1 H)。13C NMR (126 MHz,CDCl3),δ:156.6,153.5,136.6,132.0,131.7,125.7,123.8,117.6,115.7。IR(KBr)υmax:3 441,3 089,1 743,1 730,1 609,1 591, 1 446,1 314,1 247,1 228,1 201,1 157,1 137,991,964,914,789,752,722,679, 605,582,475 cm-1。HRMS(ESI):理论计算值:[ C9H5Cl2O2+(M+H)+(Cl35)]质荷比为214.966 1,实测值:质荷比为214.966 2。

② 3,6-二氯香豆素 (2d)

收率:23.3 mg,53.8%。白色固体,熔点(mp)为166～168 ℃。1H NMR (500 MHz,CDCl3),δ:7.81 (s,1 H),7.49 (dd,J=8.8,2.4 Hz,1 H),7.45 (d,J=2.4 Hz,1 H),7.31 (d,J=8.8 Hz,1 H)。13C NMR (151 MHz,CDCl3),δ:156.8,151.2, 138.9,132.0,130.6,126.6,124.0,119.9,118.4。IR(KBr)υmax:3 449,3 099,3 062,3 045,1 732,1 601,1 557,1 475,1 409,1 336,1 266,1 241,1 145,1 081,998,945, 925,893,865,819,755,651,638,571,530,461 cm-1。HRMS(ESI):理论计算值:[C9H5Cl2O2+(M+H)+(Cl35)]质荷比为214.966 1,实测值:质荷比为214.966 8。

③ 3,8-二氯香豆素 (2f)

收率:21.1 mg,51.0%。白色固体,熔点(mp)为164～166 ℃。1H NMR (500 MHz,CDCl3),δ:7.88 (s,1 H),7.61 (d,J=7.8 Hz,1 H),7.38 (d,J=7.7 Hz,1 H),7.27 (t,J=7.9 Hz,1 H)。13C NMR (126 MHz,CDCl3),δ:156.3,148.5,139.7,132.4,125.8,125.5,123.4,122.0,120.2。IR(KBr)υmax:2 924,2 855,1 756,1 738,1 600,1 489,1 442,1 354,1 253,1 225,1 143,1 036,948,932,779,748,725,658 cm-1。HRMS(ESI):理论计算值:[C9H5Cl2O2+(M+H)+(Cl35)]质荷比为214.966 1,实测值:质荷比为214.965 7。

④ 3,6,8-三氯香豆素 (2g)

收率:24.2 mg, 52.2%。白色固体,熔点(mp)为126～128 ℃。1H NMR (500 MHz,CDCl3),δ:7.79 (s,1 H),7.60 (d,J=2.2 Hz,1 H),7.36 (d,J=2.3 Hz,1 H)。13C NMR (126 MHz,CDCl3),δ:155.7,147.1,138.6,131.9,130.4,125.2,124.7,122.8,120.6。IR(KBr)υmax:3 075, 2 924, 2 853, 1 754, 1 553, 1 458, 1 449, 1 439, 1 416, 1 341, 1 243, 1 229, 1 149, 1 100, 1 013,966,931,885,866,837,752,688,641,573,539 cm-1。HRMS(ESI):理论计算值:[C9H4Cl3O2+(M+H)+(Cl35)]质荷比为248.927 1,实测值:质荷比为248.926 7。

⑤ 3-氯-6-氟香豆素 (2h)

收率:18.6 mg, 46.4%。白色固体,熔点(mp)为148～150 ℃。1H NMR (500 MHz,CDCl3),δ:7.84 (s,1 H),7.35 (dd,J=9.1,4.4 Hz,1 H),7.28 (ddd,J=10.9, 8.1,2.9 Hz,1 H),7.17 (dd,J=7.7,2.8 Hz,1 H)。13C NMR (126 MHz,CDCl3),δ:159.16 (d,J=245.6 Hz),156.95 (s),148.98 (d,J=2.1 Hz),139.17 (d,J=2.8 Hz),124.05 (s),119.65 (d,J=9.3 Hz),119.46 (d,J=24.6 Hz),118.55 (d,J=8.5 Hz),112.73 (d,J=24.5 Hz)。19F NMR (471 MHz,CDCl3),δ: -116.79。IR(KBr)υmax:3 054,1 741,1 568,1 486,1 431,1 346,1 260,1 149,1 001,933,890,876,822,750,696,588,463 cm-1。HRMS(ESI):理论计算值:[C9H5ClFO2+(M+H)+(Cl35)]质荷比为198.995 7,实测值:质荷比为198.995 4。

⑥ 3-氯-6-硝基香豆素 (2i)

收率:19.4 mg, 43.7%。淡黄色固体,熔点(mp)为186～188 ℃。1H NMR (600 MHz,CDCl3),δ:8.44～8.40 (m,1 H),8.41 (s,1 H),7.96 (s,1 H),7.53～7.48 (m,1 H)。13C NMR (151 MHz, CDCl3),δ:156.1,155.8,144.7,138.7,126.7,125.2,123.2,119.0,118.2。IR(KBr)υmax:3 056,1 741,1 609,1 528,1 475,1 350,1 261,1 244,1 155,1 121,1 086,990,949,930,841,821,756,748,722,650 cm-1。HRMS(ESI):理论计算值:[C9H4ClNNaO4+(M+Na)+(Cl35)]质荷比为247.972 1,实测值:质荷比为247.972 6。

⑦ 3-氯-4-羟基香豆素 (2k)

收率:20.7 mg, 51.4%。白色固体,熔点(mp)为206～208 ℃。1H NMR (500 MHz,氘代丙酮),δ:7.94 (dd,J=7.9,1.5 Hz,1 H),7.69 (ddd,J=8.8,7.4,1.6 Hz,1 H),7.42 (t,J=7.6 Hz,1 H),7.38 (d,J=8.3 Hz,1 H)。13C NMR (126 MHz,氘代丙酮),δ:160.4,158.8,152.6,133.5,125.3,124.2,117.3,116.5,100.4。

⑧ 3-氯-6-苯基香豆素 (2n)

收率:26.2 mg, 51.7%。白色固体,熔点(mp)为162～164 ℃。1H NMR (500 MHz,CDCl3),δ:7.93 (s,1 H),7.76 (dd,J=8.6,2.2 Hz,1 H),7.63 (d,J=2.2 Hz, 1 H),7.57 (dt,J=3.1,1.9 Hz,2H),7.51～7.45 (m,2H),7.45～7.38 (m,2H)。13C NMR (126 MHz,CDCl3),δ:157.4,152.2,140.2,139.2,138.6,131.0,129.2,128.2,127.2,125.5,122.9,119.2,117.3。IR(KBr)υmax:1 730,1 708,1 569,1 480,996,754,693,645,607 cm-1。HRMS(ESI):理论计算值:[C15H10ClO2+(M+H)+(Cl35)]质荷比为257.036 4,实测值:质荷比为257.036 0。

⑨ 3-氯-[5,6]-苯并香豆素 (2p)

收率:21.2 mg,45.8%。白色固体,熔点(mp)为160～162 ℃。1H NMR (500 MHz,CDCl3),δ:8.57 (s,1 H),8.14 (d,J=8.4 Hz,1 H),7.98 (d,J=9.0 Hz,1 H),7.91 (d,J=8.1 Hz,1 H),7.72～7.67 (m,1 H),7.60 (ddd,J=8.1,6.9,1.1 Hz,1 H),7.43 (d,J=9.0 Hz,1 H)。13C NMR (126 MHz,CDCl3),δ:157.5,152.5,136.4,133.3,130.5,129.2,128.7,128.4,126.6,121.9,121.5,116.7,113.2。IR(KBr)υmax:3 063,2 924,1 732,1 697,1 626,1 586,1 562,1 509,1 457,1 435,1 330,1 277,1 208,1 001,985,916,903,812,776,745,588,539 cm-1。

4 结论

本文用可见光驱动反应,在4CzIPN和CuCl2·2H2O存在下以LiCl或HCl作为氯源,空气作为氧源实现了香豆素衍生物的区域选择性3-位单氯化反应。本方法对含氯、氟、硝基等吸电子取代基的香豆素,含羟基、甲氧基、甲基、苯基等给电子取代基的香豆素,以及稠环香豆素等底物,除敏感底物外,都有中等到良好的收率。与其他方法相比,本方法有适用于含吸电子基团的香豆素底物的优势,底物应用范围更为广泛,此外,还能避免卤素单质等高毒性的试剂的使用,兼具条件温和、原料廉价易得的优势,可以为卤化香豆素的合成提供一种安全高效的替代方法。