徐艳华 邵莉

过敏性疾病如今已经成为很多国家的重要疾病之一。人们常常认为过敏性疾病是近年才出现的新疾病，但早在很多世纪之前，埃及、中国、美洲土著以及古希腊和古罗马时代的医学文献中，就已经提及鼻炎、哮喘、荨麻疹、湿疹等相关疾病的类似症状描述。尽管不太精准，但我们可以结合当时记载的治疗信息，对可能是哪种过敏性疾病做出推论。所以，人类对过敏性疾病的认识，可以追溯到2000多年前。

中世纪时期具有创新性的医学史料记载很少，直到文艺复兴运动兴起，出现了新的观察和思考问题的方法。到19世纪，变态反应学取得了很多卓越成果，科学家们首次提供了详细的病例，证明花粉能够导致秋季结膜炎和咳嗽，并提供了哮喘的经典描述，同时也探索了病因，发现过敏反应主要涉及肥大细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞等免疫细胞。尽管当时细胞机制学说并不被广泛认同，但大家对于过敏反应是临床疾病的理解有了巨大的进步。

神秘“反应素”

20世纪是变态反应学取得重大突破的时代。1906年，过敏（Allergy）这一术语被创造出来，用于描述器官遇到任何有机、有生命或无生命毒素时所产生的改变。特应性（Atopy）被用来描述哮喘、花粉症等过敏性疾病在家族里聚集出现的现象。而这种遗传特性被认为与一种“反应素”存在关联。

1966年到1967年，两个独立的研究小组同时发现了一种未知的免疫球蛋白，后来发现它们有相同的抗原决定因素和生物活性，被认为是同一种物质。1968年，世界卫生组织免疫球蛋白参考中心在瑞士洛桑发布声明，将其正式命名为免疫球蛋白E（IgE）。从此，神秘的“反应素”被正式定义，同时科学家还开发出放射免疫测定法来对其进行量化测定。对血清中的IgE进行定量测定并用于诊断，是开创性的发现。在健康人的血液中只能发现少量的IgE，而I型超敏反应患者血液中的IgE含量明显升高，提示IgE与这种过敏反应关系密切。

对全世界的过敏反应专科医师来说，体外IgE抗体检测技术的快速发展和大范围应用，是临床诊断工作的一个里程碑。长期以来临床所使用的体内激发试验，在特异性和安全性方面存在一些缺陷。而体外IgE抗体检测的重大意义，在于给临床实践提供了可靠和安全的体外诊断手段。

免疫治疗

特异性免疫治疗，即俗称的脱敏治疗，是目前唯一可以改变过敏性疾病病程的治疗方法。在IgE还未被正式发现的1911年，免疫治疗的时代就已在英国伦敦开启。英国医生伦纳德和约翰给患者逐渐增加梯牧草花粉提取物的注射剂量，直到患者的症状开始缓解。到20世纪20年代，注射过敏原这一方法已被逐渐延伸到注射其他花粉提取物和动物皮肤提取物，用于治疗哮喘和鼻炎。

后续有众多临床试验，都证实了皮下注射过敏原的免疫治疗效果，尤其是针对膜翅目昆虫毒液及尘螨的免疫治疗。这一疗法至今仍是治疗过敏性疾病的有效手段。时至今日，免疫治疗还在不断进步，尤其是标准化过敏原提取物的发展。标准化提取物的优势在于，在批次之间、不同制造商之间，过敏原疫苗质量的一致性更强，这使得免疫治疗更加安全、可靠。

“卫生假说”

除了不断探索过敏性疾病的诊断技术及治疗手段，过敏患者数量急剧增加的原因，也是科学家们深入研究的重要课题。目前，过敏性疾病在工业化国家更为常见。在发展中国家，随着城市化和工业化的发展，发病率也在不断上升。究其原因，“卫生假说”被认为是一个突出因素。

“卫生假说”认为儿童早期反复感染率降低，例如家庭成员数目逐渐减少，使家人之间相互感染的概率降低，是促使西方国家过敏性疾病逐年上升的主要原因。部分流行病学调查显示，不易产生气道敏感的人的共同特征，是在孩童时期经历过呼吸道（麻疹、结核菌等）或胃肠道（甲型肝炎、幽门螺杆菌等）感染，在乡村长大的孩子也较城市儿童更不易发展为过敏体质。但反对该学说的意见则是，尽管婴儿期常见的呼吸道感染与未来过敏性疾病的发生呈负相关，但如果病毒感染太过严重，则会出现完全相反的情形。

于是，有人对“卫生假说”进行了扩展，提出了“生物多样性假说”。该假说认为，足够丰富的人类微生物组可以促进免疫平衡，有效防止过敏和其他炎症性疾病的发生。过敏现象的增加是由于人体与细菌的共生关系丧失，以及肠道、皮肤和呼吸系统微生物群变化所引起的生態失调导致的。有过敏风险的幼儿已被证明患有肠道菌群失调，菌群多样性总体减少。但生物多样性的保护作用受到质疑，而且益生菌并不能完全预防或治疗过敏性疾病。这样来看，该学说存在一定的局限性。

“上皮屏障假说”

近年来，有学者针对2型炎症性疾病提出了“上皮屏障假说”。上皮屏障功能的障碍与人类所暴露的环境因素密切相关。这些暴露因素包括现代生活中被引入的数十万种新的化学物质，气候变化所造成的气传过敏原在时间及空间上的重新分布，空气污染物、烟草烟雾以及人类生活方式、饮食习惯等的改变等。所有这些现代化、工业化和城市化带来的改变，会损害上皮屏障并引发皮肤、呼吸道、泌尿生殖道及胃肠道上皮细胞的炎症。

目前认为，上皮细胞在维持体内平衡中发挥着重要作用。环境因素、上皮细胞和免疫系统之间存在复杂的相互作用。据推测，上皮屏障的紊乱导致上皮渗漏，导致微生物（包括共生微生物和条件致病菌）失调，并转移到上皮间室和上皮下隔室，从而诱发微炎症。皮肤和黏膜屏障的上皮损伤导致组织产生多种2型炎症性疾病，表现为特应性皮炎、哮喘、过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎、嗜酸性食管炎或食物过敏等，甚至患多种过敏性疾病。

精准治疗新时代

“卫生假说”的提出主要依据的是流行病学数据，但随着我们对免疫系统调控机制的进一步探索，病因学研究已深入到人类微生物组、环境暴露因素影响、人类基因组及表观遗传学等领域。我们对过敏性疾病进行了不同内型及表型的精确定义。

表型是指对患者或疾病实体的临床描述，而内型被定义为基于特定病理生理机制和相关临床生物标志物的特定疾病的亚分类。这些概念把我们带到了对过敏性疾病理解的最前沿，推动了针对炎症途径中不同靶点的生物制剂的研发和探索。过敏性疾病已经走进精准个体化治疗的时代。有明确靶点的新型药物推陈出新，改变了难治性过敏性疾病患者的诊治状态。