权敏 吕晓菊 王晓辉

四川大学华西医院感染性疾病中心，成都 610041

艰难拟梭菌（Clostridioides difficile, Cd），曾称艰难梭菌或难辨梭菌，是一种可形成芽孢、产生毒素的严格厌氧革兰阳性杆菌，能引起医院获得性感染。 Cd 感染（Clostridioides difficileinfection, CDI）可表现为发热、腹痛、腹泻，严重者可致伪膜性肠炎、中毒性巨结肠甚至脓毒性休克。 CDI 通常发生在使用抗菌药物后， 肠道微生态遭破坏丧失对Cd 的定植抗性， 引起抗菌药物相关性腹泻（antibioticassociated diarrhea, AAD）。 25%～33%的AAD 和90%的伪膜性肠炎与CDI 相关[1]，因Cd 的产芽孢特性，治疗后平均17.0%可出现CDI 复发[2]。 此外，Cd也可致社区获得性感染（community-associated CDI,CA-CDI）。 近年来，CA-CDI 发生率增加[3]，且患者通常没有抗菌药物暴露史、近期住院史和并发症等危险因素，有研究指出其可能源于医院[4]。

一、CDI 流行现状

尽管CDI 防控能力不断进展，但其仍是危害全球公共卫生安全的因素之一，极大增加社会经济负担。 据报道，美国每年因CDI 增加7.96 亿美元经费开支，欧洲增加300 亿欧元，主要源于住院天数延长[5]。 美国2017 年CDI 患者数为223 900 例，死亡12 800 例[6]。 欧洲的医疗保健相关胃肠道疾病最常见为CDI（约48%），每年新发约152 905 例，死亡8 382 例[5]。一项评估CDI 负担的系统性回顾研究指出，美国医院获得性CDI（healthcare-associated，HACDI）和CA-CDI 发生率分别为每天8.00/万和2.00/万；在欧洲，波兰的HA-CDI 和CA-CDI 发病率最高，分别为6.18/万和1.4/万[2]。中国重庆地区HA-CDI 的发生率为1.8/万[7]， 浙江宁波地区CDI 中仅2.3%为CA-CDI[8]。 中国香港2015—2019 年数据显示HA-CDI 为91.9%，6.0%为CA-CDI[9]。 总体上，中国大陆HA-CDI 与CA-CDI 的系统调查数据相对较少，需各医疗机构引起重视。

二、Cd 菌株分子流行病学特征

目前常用的Cd 分型方法包括脉冲场凝胶电泳（Pulse field gel electrophoresis，PFGE）、 毛细血管或常规PCR 核糖体分型（PCR-ribotyping，PCR RT）、多位点可变数目串联重复序列分析 （Multiple locus variable-number tandem repeat analysis, MLVA)和多位点序列分型（Multilocous sequence typing，MLST）。

自2000 年以来， 因对红霉素和莫西沙星耐药的高毒力菌株RT027 在北美和欧洲暴发流行，CDI病例大幅增加，临床表现更严重，病死率、复发率和结肠切除率更高[5]。 美国CDC 于2012—2017 年共分离出593 株Cd 菌株， 其中以RT027 （23.1%）、RT016（16.9%）和RT002（13.3%）型别最常见[10]。 为期5 年的欧洲Cd 流行纵向监测数据显示，以RT027（11.4%）、RT001（9.1%）和RT078（8.0%）菌株最常见[11]。 波兰数据显示，2021 年CDI 发生率是2020 年的2 倍（26.4/10 万vs55.1/10 万），在13 家医院中共分离出215 株Cd 菌株， 其中RT027 型别占77.2%[12]。

此外，其他分型Cd 菌株也在世界各地流行。 墨西哥2014—2018 年主要流行ST1/RT027 （71.4%）型别[13]， 澳大利亚在2015—2018 年主要流行RT014/020（30.1%）、RT002（10.4%）和RT056（5.7%）型别[14]。伊朗Cd 菌株中以ST54（57.9%）与ST2（31.6%）型别常见[15]。 韩国2018 年分离的413 株Cd 菌株中，以RT018（21.8%）与RT014/020（15.5%）型别多见[16]。泰国2017—2018 年分离的321 株Cd 菌株中以RT017（18%）与RT014（12%）型别常见[17]。中国主要流行的菌株包括ST3、ST37（RT017）和ST54 型别[18]，不同地区流行菌株有所差异。 宁波6 个月分离出177 株产毒Cd 菌株， 主要为ST3 （26.2%）、ST54 （16.9%）和ST2（10.0%）型别[8]，而武汉地区以ST54（35.6%）型别最多[19]。 重庆医科大学第一附属医院在2014 年6月至2016 年3 月分离出的55 株Cd 菌株中，以ST2/RT449（14.5%）、ST39/RT085（12.7%）和ST37/RT017（9.0%）型别为主[7]。 2021 年中南大学湘雅医院共分离出184 株Cd 菌株，以ST3 最常见，≥50%为多重耐药菌[20]。北京友谊医院2023 年公布的数据显示，在2020 年9 月至2022 年6 月分离的243 株产毒Cd 菌株中，最常见的是ST81（20.58%）、ST42（14.40%）和ST2（12.76%）型别[21]，这与中国其他地区流行菌株情况不太相同。相较于欧美，中国关于Cd菌株的流行情况报道少，有待推进CDI 的监测管理。

三、Cd 耐药情况

Cd 是2019 年美国CDC 公布的五大抗菌药物耐药菌紧急威胁之一[22]，共可通过获得可移动基因元件、抗菌药物结合靶点的改变以及代谢变化或形成生物膜等产生耐药。一项纳入1992—2019 年111项Cd 抗菌药物耐药的系统回顾和荟萃分析研究结果显示，Cd 菌株对环丙沙星的耐药率为77.3%，利福平为42.3%，头孢曲松为37.1%，莫西沙星为34.1%，克林霉素为34.0%，万古霉素为3.7%，甲硝唑为3.2%[23]。

不同地区分离的Cd 菌株对抗菌药物耐药差异大。 在美洲地区，美国2 家医院的Cd 数据显示，对万古霉素耐药率为33.6%， 对甲硝唑为39.4%[24]；墨西哥7 家医院分离的Cd 菌株中，对莫西沙星、克林霉素和利福平的耐药率分别为90.4%、88.8%和85.7%[13]。 欧洲Cd 流行纵向监测显示， 仅分离出1株Cd 菌株（RT344）对非达霉素耐药，甲硝唑耐药率为0.2%，万古霉素为0.03%，莫西沙星为40.1%，克林霉素为51.3%[11]。 德国国家参考中心2014—2019年分离出的1 535 株Cd 菌株， 对万古霉素均敏感，对甲硝唑、莫西沙星、克拉霉素和利福平的耐药率分别为2.7%、57.1%、53.2%和19.2%， 几乎所有的RT027 对莫西沙星和克拉霉素耐药， 对甲硝唑耐药率最高 （5.9%）[25]。 以色列一项研究发现123 株Cd菌株中53.6%可产生生物膜， 其中对甲硝唑和万古霉素敏感性下降株产膜增加[26]。 在非洲地区，肯尼亚一项关于临床分离的71 株Cd 抗菌药物敏感性检测显示，多重耐药（MDR）率为85.9%[27]。 在亚洲地区， 伊朗在2010 年7 月至2016 年9 月分离的46株Cd 菌株，对万古霉素均敏感，对甲硝唑耐药率为67.4%、莫西沙星为78.3%、替加环素为82.6%，MDR占67.3%[28]。 有学者对来自日本、韩国和中国的140株Cd 菌株进行敏感性检测， 发现RT017 型菌株对克林霉素100%耐药、莫西沙星为91.3%，MDR 菌株主要源于中国和韩国[29]。澳大利亚10 个微生物实验室测定2015—2018 年1 091 株Cd 菌株显示， 所有菌株对甲硝唑、非达霉素、利福昔明和阿莫西林/克拉维酸钾敏感，对克林霉素耐药率最高为85.2%[14]。

在我国， 有学者检测武汉地区2016 年6 月至2017 年9 月73 株产毒Cd 菌株，发现对环丙沙星的耐药率为71.2%， 红霉素为61.6%，MDR 占53.4%，对甲硝唑和万古霉素敏感[19]。 重庆地区的55 株Cd菌株对红霉素和克林霉素耐药率为87.3%和61.8%，MDR 占14.5%，对甲硝唑和万古霉素均敏感[7]。宁波地区177 株Cd 菌株对克林霉素耐药率最高为83.8%，MDR 占45.4%，对甲硝唑和万古霉素敏感[8]。北京一家医院2023 年发表的数据显示，181 株主流Cd 菌株对甲硝唑、 万古霉素和美罗培南均敏感，对环丙沙星耐药率最高为96.69%， 对克林霉素为92.27%，莫西沙星为40.33%，利福昔明为2.76%，仅有1 株ST1 对非达霉素耐药[21]。 成都某医院2015—2017 年分离的73 株Cd 菌株中有79.5%耐克林霉素，对甲硝唑、万古霉素、非达霉素和硝唑尼特均敏感[30]。 总体而言，中国分离的Cd 菌株通常对甲硝唑和万古霉素敏感，而对克林霉素和喹诺酮类（环丙沙星、莫西沙星）耐药率高[31]。

2021 年全球Cd 数据显示， 对利福昔明敏感性降低或耐药发生率为99.5%， 对莫西沙星耐药率为37.9%，对万古霉素为32.8%，对甲硝唑为14.5%，不容忽视[32]。 迄今对非达霉素耐药少见，除美国外，全球其他地区万古霉素耐药率较低。 因此，非达霉素和万古霉素仍为治疗CDI 的一线药物，但其耐药率的上升趋势值得重视。

四、Cd 耐药株分子流行病学特征

Cd 菌株的MDR 菌株常见， 不同地区MDR 分子流行情况不同。 2011—2017 年美国26 家医院分离的940 株Cd 菌株中，对莫西沙星、利福平、克林霉素和万古霉素耐药的菌株主要为RT027 型别，在2015—2017 年有12.2%的RT027 同时对克林霉素、莫西沙星、利福平、四环素耐药[33]。欧洲Cd 流行病学监测结果显示，RT027 对甲硝唑、利福平、莫西沙星和美罗培南表现出持续的耐药性或敏感性下降[11]。德国分离的RT027 菌株对克拉霉素、莫西沙星和利福平耐药率高，分离的RT017 和RT078 对克拉霉素具有高耐药率（＞50%）[34]。 2010—2017 年中国16 家医院发现的319 株Cd 菌株， 对克林霉素和红霉素耐药的主要型别为ST3， 其次是ST35、ST54 和ST37；对左氧氟沙星和莫西沙星耐药的主要型别为ST37、ST35 和ST3；ST37/RT017 为对四环素、 氯霉素、美罗培南和利福平耐药率低的主要型别[35]。 总体而言，欧美分离的Cd 耐药菌株主要为RT027 型别，而中国分离的ST3、ST35、ST37 和ST54 型别与高比例抗菌药物耐药相关。

五、CDI 防控策略

抗菌药物的使用是CDI 发生的选择压力风险因素，尤其是喹诺酮类药物、头孢菌素类药物、克林霉素[36]，并易诱导Cd 菌株MDR 的发生。 不断变化的Cd 耐药性可在不同类别细菌及不同Cd 菌株间传播，致CDI 暴发流行，抗菌药物管理与医院感染防控是克服Cd 耐药、预防CDI 的关键。 抗菌药物管理包括选择合适的抗菌药物治疗CDI 和非CDI。 医院感染防控需全院、全社会协调合作，重在反复培训、宣教与践行[37]。 2022 年美国医疗保健流行病学学会/传染病学会/感染控制和流行病学专业人员协会实践[38]建议对明确CDI 患者采取接触隔离（首选单间隔离， 延长无症状患者接触隔离时间直至出院）， 同时使用推荐的稀释的次氯酸钠等芽孢杀灭剂，清洁消毒CDI 患者用过的设备或周围环境。 不推荐对无腹泻患者常规检测Cd。 患者-患者间传播主要经医务人员被Cd 芽孢污染的手发生， 相关人员应做好手卫生，医院感染管理部门需对各个流程进行监督，并建立CDI 监测与报告分析系统。 《中国艰难梭菌医院感染预防与控制指南》建议包括基于医院层面优化抗菌药物的合理使用、对医务工作者和患者及其家属进行防控CDI 的培训教育， 开展CDI 流行监测和目标人群检测， 做好接触隔离和个人防护等[39]。

六、结语

目前CDI 形势依然严峻，治疗的一线药物万古霉素与非达霉素耐药率低，但喹诺酮类和克林霉素耐药率普遍较高，MDR 菌株也多见，可能加速Cd 的选择进化，导致全球CDI 的传播、暴发与流行。 迄今中国CDI 监测数据有限， 需进一步完善监测系统，了解HA-CDI 和CA-CDI 情况，重视CDI 预防，减少Cd 耐药传播。

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