赖宇星, 苏津自

自2019年以来,新型冠状病毒感染(coronavirus disease 2019, COVID-19)在全球范围内迅速传播,成为21世纪人类健康的重大威胁之一。截至2022年4月中旬,全球累计COVID-19确诊病例已超过5亿例,累计死亡病例达618万例,死亡率约为1.2%。从阿尔法、贝塔、伽马、德尔塔到奥密克戎毒株,随着新型冠状病毒(novel coronavirus)的不断变异,其传染性和疫苗逃逸日趋严重。在患病率难以控制的情况下,研发能降低COVID-19死亡率的治疗药物成为当前的研究热点。

辉瑞公司近期研制出的新型口服抗病毒药物帕昔洛韦(奈玛特韦/利托那韦片)展现出不错的前景。帕昔洛韦由150 mg奈玛特韦(nirmatrelvir)和100 mg 利托那韦(ritonavir)组成。奈玛特韦是严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)主要蛋白酶的肽模拟物抑制剂,而利托那韦是人类免疫缺陷病毒1型(human immuno-deficiency virus type 1, HIV-1)蛋白酶抑制剂和CYP3A抑制剂。帕昔洛韦在一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ/Ⅲ期(evaluation of protease inhibition for COVID-19-high-risk patients, EPIC-HR)试验[1]证明其有效性后,被英国、欧盟和美国等紧急授权并批准用于治疗COVID-19。

我国始终贯彻各项防疫、抗疫措施,坚持动态清零政策,且国外新型抗病毒药物进口数量有限,因此,帕昔洛韦在我国感染病例临床应用的经验较少。2022年3月,福建省泉州市出现COVID-19疫情,笔者拟分析此次泉州地区疫情的基本情况及帕昔洛韦的小样本临床观察结果。

1 对象与方法

1.1 对象 连续入选2022年3月27日—4月10日福建医科大学附属泉州第一医院城东院区治愈出院的809例COVID-19患者,所有患者的诊断和出院标准均符合我国《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第九版)》[2]。因药物数量限制,各病区在药品到位后就近入组 1 例新入院的COVID-19患者,经患者及家属知情同意,22个病区共 22 例患者愿意接受帕昔洛韦治疗(帕昔洛韦组),其中轻型11例、普通型9例、重型2例,男性、女性各11例。帕昔洛韦组根据患者肾功能情况,分别使用奈玛特韦150 mg/利托那韦100 mg (30 mL/min ≤ eGFR < 60 mL/min)或奈玛特韦300 mg/利托那韦100 mg (eGFR ≥ 60 mL/min),每12 h给药 1 次,连续给药5 d[1-2]。

各病区根据入选帕昔洛韦组患者的性别、疾病类型,匹配同性别、同疾病类型、相近时间入院的患者 2 例。因无剩余重型患者可匹配,故重症监护室匹配普通型患者作为重型患者的对照。治疗上,除使用帕昔洛韦抗病毒外,其余均根据《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第九版)》[2]进行对症支持治疗。

1.2 临床 COVID-19分型标准 (1)无症状型为SARS-CoV-2核酸检测阳性,无明显临床症状;(2)轻型为具有发热、干咳、乏力、鼻塞、流涕、咽痛、嗅觉味觉减退或丧失、结膜炎、肌痛和腹泻等程度轻微的临床症状,影像学未见肺炎表现;(3)普通型为具有上述临床表现,影像学可见肺炎表现;(4)重型为符合任意 1 条者:呼吸 ≥30 min-1、静息状态吸空气时指氧饱和度 ≤93%、氧合指数 ≤300 mmHg(1 mmHg=133.3 Pa)和肺部病灶24～48 h内明显进展 >50%;(5)危重型为出现呼吸衰竭、休克或其他器官功能衰竭[2]。

1.3 观察指标 收集患者的性别、年龄、住院时间、疫苗接种剂次、疾病分型、发热情况和服药后核酸转阴时间等。收集帕昔洛韦组患者的一般情况及治疗前、后的白细胞(white blood cell, WBC)、淋巴细胞(lymphocyte, LY)、C-反应蛋白(C-reactive protein, CRP)、降钙素原(procalcitonin, PCT)、白细胞介素6(interleukin-6, IL-6)、丙氨酸氨基转移酶(alanine transaminase, ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate transaminase, AST)、血肌酐(creatinine, Cr)和D-二聚体(D-dimer, D-DI)。患者用药后第3、5、7和10天进行核酸检测。

2 结 果

2.1 一般特征分析 809例中,男性377例(46.6%),女性432例(53.4%)。根据COVID-19分型:无症状型351例,轻型419例,普通型37例,重型/危重型2例。患者平均住院时间为15.97 d。此次感染人群主要为酒吧、酒店和医院等场所聚集性感染,医务人员占4.7%。基础疾病以高血压病(14.6%)和糖尿病(5.3%)为主,潜伏时间(4.31±1.38) d (1～24 d)。感染人群中疫苗接种剂次(0.95±0.39)次,接种3次疫苗的患者41例(5.1%),未接种疫苗的患者361例(44.6%)。

不同性别患者的年龄、住院时间比较,差别无统计学意义(P>0.05)。2 组男、女患者独立样本等级资料比较的Mann-Whitney秩和检验显示,不同性别的疾病类型比较,差别无统计学意义(P>0.05,表1)。

表1 不同性别COVID-19患者的一般资料比较

COVID-19患者年龄跨度较大,最小者为感染孕妇病房分娩的新生儿(出生后第 1 天即确诊),最大者97岁。按年龄分为<18岁(182例)、18～60岁(518例)和>60岁(109例) 3 组。通过Kruskal-Wallis秩和检验可见,不同年龄段患者的疾病分型组成不同,差别有统计学意义(P<0.001)。18～60岁组以轻型为主,青少年主要以无症状型和轻型为主,老年人主要以无症状型为主。不同年龄组住院时间比较,差别无统计学意义(P>0.05,表2)。

表2 不同年龄段COVID-19患者的一般资料比较

不同疾病分型的住院时间比较,无症状型、轻型、普通型和重型/危重型患者的住院时间分别为(14.92±3.76)、(16.58±3.88)、(17.32±4.34)和(19.50±0.71) d,差别有统计学意义(P<0.001)。疾病分型的严重程度与住院时间呈正相关(图1)。

COVID-19:新型冠状病毒感染。

2.2 帕昔洛韦治疗COVID-19的结果 帕昔洛韦组有COVID-19重型/危重型高危因素{糖尿病、慢性肺病(包括哮喘)、慢性肾脏病、心血管疾病、免疫抑制疾病或免疫抑制治疗、高血压病、癌症、超重[体质量指数(body mass index, BMI)>25 kg/m2]、年龄≥ 60岁、正在吸烟者}10例,其中6例合并高血压病,3例合并糖尿病。8例服药后出现不良反应,主诉口中有苦味,其中1例出现腹泻,未见明显不良反应。帕昔洛韦组患者的年龄、住院时间、疫苗接种剂次、高危因素和发热情况与对照组比较,差别均无统计学意义(P>0.05);帕昔洛韦组核酸转阴时间明显缩短(P=0.036),其中COVID-19重型/危重型高危因素者差别有统计学意义(P<0.001),无高危因素者核酸转阴时间有缩短趋势(表3)。

表3 2组患者的一般资料比较

经规范化帕昔洛韦治疗后,22例患者均康复出院。检验资料配对t检验结果显示,帕昔洛韦组患者治疗前、后的WBC、CRP、PCT、IL-6、ALT、AST、Cr和D-DI 指标比较,差别均无统计学意义(P>0.05);治疗后LY明显升高,差别有统计学意义(P<0.001,表4)。而对照组治疗前、后上述指标比较,差别均无统计学意义(P>0.05,表5)。

表4 帕昔洛韦组患者治疗前、后的检验资料比较

表5 对照组患者治疗前、后的检验资料比较

3 讨 论

SARS-CoV-2是指有包膜的球形病毒,主要通过呼吸道传播,其严重程度从无症状或轻微的感冒样症状到严重的呼吸或多器官衰竭,甚至死亡。随着感染人数攀升,病毒的毒株也不断发生变化。奥密克戎变异体于2021年11月在博茨瓦纳首次发现,已成为当前主要的流行变异体。该变异体突变位点多,更易逃避疫苗及既往感染所产生的免疫力[3],从而具备更强的传播能力,但其所致COVID-19患者的住院和死亡人数相对较低[4-6]。

此次福建省泉州市发生的疫情被证实为是以奥密克戎毒株为主的COVID-19,由酒吧流动人员为源头,酒吧、酒店和医院等场所聚集性感染,传播迅速,感染人数短时间内快速上升。感染人群以年轻人为主,基础病患病率较低。因疫情发现较晚,初期医务人员防护措施不到位,医务人员感染比例较高。

本研究发现,无症状型和轻型患者比例较高,各年龄段均普遍易感。在疾病特点上,不同的性别、年龄的患者在住院时间上差别无统计学意义。不同年龄段疾病分型组成不同,18～60岁组以轻型为主,青少年主要以无症状型和轻型为主;老年人主要以无症状型为主。不同疾病分型的患者在住院时间上比较差别有统计学意义,从无症状型、轻型、普通型至重型/危重型,住院时间逐渐延长。截至2022年4月11日,笔者医院 400 余人团队撤离泉州第一医院为止,无 COVID-19 患者死亡,亦无医护人员感染,说明小范围奥密克戎感染死亡率较低,同时也说明现有的标准医疗防护可以有效预防医源性感染发生。

虽然全球已有不少有效的COVID-19疫苗正以前所未有的速度得到开发和批准使用[7-8],但疫苗接种率低、病毒变异快和疫苗耐药等诸多因素限制了疫苗的防护效力,因此,研发出安全、有效的抗病毒药物成为研究重点。帕昔洛韦是由奈玛特韦片剂和利托那韦片剂组合包装组成的复方制剂,其中奈玛特韦被证实可以选择性和可逆地抑制SARS-CoV-2中有着高度保守序列和结构的主蛋白酶Mpro的活性[9-10],其通过CYP3A代谢的特性又可被CYP3A抑制剂利托那韦减缓,从而增加奈玛特韦的全身暴露量并延长半衰期。因此,两药结合可能具有最大的治疗效益[1,11]。

一项大型随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ/Ⅲ期EPIC-HR试验(NCT04960202)[1],纳入了2 246 例COVID-19患者[至少患有 1 种可能进展为重症的高危因素,如合并糖尿病、慢性肺病(包括哮喘)、慢性肾脏病、心血管疾病、免疫抑制疾病或免疫抑制治疗、高血压病、癌症、超重(BMI>25 kg/m2)、年龄≥ 60岁、正在吸烟者等],患病后28 d内帕昔洛韦组较安慰剂组明显降低了与 COVID-19相关的住院率和死亡率[(0.77%vs7.01%);95% CI为 9.04%～3.59%;P<0.001],对应的相对风险降低 89.10%,且 2 组的不良事件发生率相似,帕昔洛韦组无死亡病例。WEN等[12]的荟萃分析也显示,当前的molnupiravir、fluvoxamine和帕昔洛韦 3 种新型抗病毒药与安慰剂比较,均能降低住院率和死亡率,且不增加不良事件的发生率。3 种药物降低住院及死亡风险达67%,其中帕昔洛韦降低风险达89%,为三者最高。

基于此,2022年12月22日美国食品药品监督管理局(FDA)[13]批准了molnupiravir(>18岁)和帕昔洛韦(≥12岁,>40 kg) 2 种口服抗病毒药物,用于有进展为重症肺炎高危因素的轻、中度COVID-19 患者的门诊治疗。2021年12月31日英国[14]、2022年1月20日澳大利亚[15]、2022年1月28日欧盟[16]也相继批准了帕昔洛韦的临床使用,用于治疗不需要给氧且进展为重型肺炎风险增加的COVID-19成年人。2022年 2月11日,我国药监局应急附条件批准了帕昔洛韦的进口注册,并于《新型冠状病毒感染诊疗方案(试行第九版)》[2]首次将帕昔洛韦纳入了诊疗方案。

此次泉州疫情中,帕昔洛韦首次在福建省COVID-19 患者中应用。因药物获得困难,仅获得22个疗程的帕昔洛韦。帕昔洛韦组患者的年龄、住院时间、疫苗接种剂次、高危因素和发热情况与对照组比较均无统计学意义(P>0.05)。服药后患者核酸转阴时间明显缩短,提示帕昔洛韦可能有缩短病程的效果,其中有COVID-19重型/危重型高危因素者应用帕昔洛韦效果更为明显。由于受入选患者数量有限、重症患者无可匹配患者、对照组非空白对照等因素影响,结果有待进一步验证。目前全球帕昔洛韦供应都非常短缺,在美国 1 个疗程的费用就高达530美元(约合人民币3 367元),预计在 2023年之前,不会向市场大量供应[17]。

COVID-19患者服用帕昔洛韦前、后的WBC、CRP、PCT、IL-6、ALT、AST、Cr和D-DI等指标差别均无统计学意义(P>0.05),提示药物未引起明显肝肾功能异常和其他严重不良反应。8例患者服药后出现轻微不良反应,主要表现为口中有苦味,其中1例合并腹泻,这结果与EPIC-HR试验相比,味觉障碍发生率似乎更高[1]。本研究中,帕昔洛韦使用前、后LY明显升高,提示帕昔洛韦可能通过增加LY数量,增强机体免疫反应,从而发挥缩短病程的作用,希望后续的数据和样本能进一步对比和验证。

正在进行的Ⅱ/Ⅲ期EPIC-HR试验正继续收集帕昔洛韦治疗COVID-19的数据,同时正扩展研究用于SARS-CoV-2的暴露后预防,在治疗未住院的、有症状且进展为重症风险低的COVID-19成年患者的试验也在进行中。随着临床试验的进行,帕昔洛韦在治疗及预防COVID-19的作用将得到进一步验证。