邵化敏 马锦程 杨贺才

胃癌为常见消化道恶性肿瘤,因大部分胃癌患者就诊时已处于进展期,整体预后并不乐观[1]。我国是胃癌大国,每年新发病例达679100例,是危害人们身体健康的严重问题[2]。血清学肿瘤标志物(TM)检测简单、便捷,更易被患者接受,在恶性肿瘤早期筛查诊断中临床应用广泛[3]。癌胚抗原(CEA)是一种糖类蛋白,是当前研究最广泛的一种TM[4]。糖类抗原19-9(CA19-9)主要成分为唾液酸和唾液糖蛋白,在上皮类恶性肿瘤患者血清内均存在高表达情况,且其表达水平与患者肿瘤体积、浸润深度以及淋巴结转移状况相关[5]。CEA、CA19-9作为临床常用血清广谱TM,在胃癌等恶性肿瘤诊断中发挥了重要作用,但其敏感性不够理想[6]。细胞质胸苷激酶1(TK1)是使胸腺嘧啶核苷转化为单磷酸胸腺嘧啶的关键酶,作为细胞异常增殖标记物,在反映细胞恶性增生中有良好效果[7],可能对胃癌诊断有一定帮助。对此,分析血清TK1、CEA、CA19-9检测在胃癌诊断中的应用及与胃癌病理特征的相关性,现报告如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料

研究对象为2020年5月至2022年5月我院62例胃癌患者(胃癌组)、60例胃良性病变患者(良性对照组)。纳入标准:①胃癌组诊断符合相关标准[8],无其他部位原发癌,相关检查前未接受放化疗等治疗;②胃良性病变组经胃镜明确,无其他部位病变,在抽取血标本前1周内均无特殊用药史,饮食正常。排除标准:①采集血标本前已行相关治疗者;②临床资料不全者。其中胃癌组男性40例,女性22例;年龄40～74岁,平均(64.51±12.49)岁;组织学类型、病理分期等资料见表1。良性对照组男性38例,女性22例;年龄38～75岁,平均(65.63±12.71)岁;胃炎36例,胃溃疡14例,胃息肉10例。2组性别、年龄等一般资料无显著性差异(P>0.05)。

1.2 方法

采集受试者清晨空腹静脉血6 mL,离心分离血清;采用酶联免疫法检测血清TK1水平,人可溶性TK1酶联免疫试剂盒来自武汉华美生物工程有限公司,严格按试剂盒说明书进行操作;采用电化学发光法检测血清CEA、CA19-9水平,罗氏Cobas E601电化学发光分析仪及配套试剂盒。

1.3 观察指标

分析血清TK1、CEA、CA19-9水平与胃癌病理特征的相关性,比较3组受试者血清TK1、CEA、CA19-9水平差异,应用受试者工作曲线(ROC曲线)评价上述指标对胃癌的诊断价值。

1.4 数据分析

2 结果

2.1 血清TK1、CEA、CA19-9水平与胃癌病理特征的相关性

胃癌患者随肿瘤直径增大、TNM分期增加、分化程度降低、浸润深度加深,其血清TK1、CEA、CA19-9水平呈上升趋势(P<0.05),见表1。

2.2 两组受试者血清TK1、CEA、CA19-9水平比较

胃癌组血清TK1、CEA、CA19-9水平高于良性对照组(P<0.05),见表2。

2.3 二元logistic回归分析

Logistic回归分析显示,血清TK1、CEA、CA19-9水平与受试者是否患胃癌密切相关(P<0.05)。将血清TK1、CEA、CA19-9水平重新拟合建立回归分析模型:Logit(P)=-10.746+1.544XTK1+0.164XCEA+0.087XCA19-9,见表3。

表1 血清TK1、CEA、CA19-9水平与胃癌临床病理特征的相关性

表2 2组血清TK1、CEA、CA19-9水平比较

表3 血清TK1、CEA、CA19-9水平二元Logistic回归分析

2.4 TK1、CEA、CA19-9及三者联合诊断胃癌

TK1 ROC曲线显示AUC 0.796(P<0.05),临界值为1.75 pmol/L,敏感性、特异性分别为0.686、0.800。CEA ROC曲线显示AUC 0.641(P<0.05),临界值为4.32 μg/L,敏感性、特异性分别为0.500、0.840。CA19-9 ROC曲线显示AUC 0.689(P<0.05),临界值为34.35 U/mL,敏感性、特异性分别为0.700、0.630。三者联合预测AUC为0.920,敏感性、特异性分别为0.771、0.900,优于各自单独预测(P<0.05)。见图1。

3 讨论

胃癌为常见恶性肿瘤,全球范围内,其发病率居恶性肿瘤第5位,死亡率居第3位,严重威胁人类健康[9]。胃癌无特异性表现,就诊时症状常为体重降低、上腹疼痛、呕吐、恶心等,且胃癌早期阶段几乎无症状,故患者就诊时多已处于进展期阶段,此时治疗便存在局限性,预后较差。早期胃癌的预后较好,胃镜等消化道内镜技术的不断发展显著提高了胃癌等消化道恶性肿瘤的早期诊断水平,在早期胃癌诊断治疗中发挥了重要作用,但胃镜检查耗时耗力,并且给患者带来一定痛苦,人群接受度不高,不适合大规模的筛查及诊断。我国是胃癌大国,但早期胃癌在就诊外科胃癌患者中占比仅约为19.5%,远低于韩国的61.0%[10]。

图1 TK1、CEA、CA19-9及3者联合诊断胃癌的ROC曲线

血清学检查简单方便,可操作性强,适合对胃癌的筛查及诊断。CEA是一种具有人类胚胎抗原特性的酸性糖蛋白,作为细胞膜结构蛋白存在于内胚层细胞分化而来的癌细胞表面[11]。其在细胞浆中形成,通过细胞膜分泌到细胞外,然后进入周围体液,在血清、脑脊液、胃液等多种体液和排泄物中均可检出[12]。CA19-9是一种源自细胞膜上的单延酸神经节苷酯的低聚糖类肿瘤相关抗原,以唾液粘蛋白形式存在于血清中,可与胃肠道癌细胞表面受体发生特异性结合,故也被称为胃肠道肿瘤相关抗原[13]。CEA、CA199等为目前临床常用恶性肿瘤血清学广谱标志物,在恶性肿瘤诊断中发挥了重要作用,但其敏感性不够理想[14]。

TK1是使胸腺嘧啶核苷转变为单磷酸胸腺嘧啶的关键酶,其水平在细胞周期的G1和S期交界处开始增高,继续增高至G2早期或S晚期,是S期的特殊酶[15]。大量研究证实其是一种增殖标志物,在健康人和良性疾病患者血清中水平较低,但是在恶性肿瘤患者中,因为病变细胞调亡调控缺失,DNA合成加剧导致TK1水平异常增高[16]。血清TK1水平检测可能对胃癌患病情况评估有一定帮助。本研究显示,胃癌患者随肿瘤直径增大、TNM分期增加、分化程度降低、浸润深度加深血清TK1、CEA、CA19-9水平呈上升趋势,胃癌组血清TK1、CEA、CA19-9水平高于良性对照组和健康对照组,良性对照组和健康对照组血清TK1、CEA、CA19-9水平差异无统计学意义,表明胃癌患者血清TK1、CEA、CA19-9水平相较于健康人和胃良性病变患者显著升高,且与胃癌进展密切相关。此外,本研究显示,TK1 ROC曲线显示AUC 0.796,高于CEA、CA19-9的0.641和0.689,且3者联合预测AUC、敏感性、特异性均显著提高,高于各自单独诊断,表明TKI联合CEA、CA19-9联合检测对进一步提升对胃癌诊断效能有一定帮助。Ning等[17]研究也显示,TK1诊断胃癌AUC为0.801,敏感性、特异性分别为0.712、0.756,联合CEA、糖类抗原72-4(CA72-4)诊断AUC、敏感性、特异性分别为0.904、0.885、0.610,显示TK1联合常规血清TM对提升胃癌诊断效果有重要意义,与本研究结果相近。

综上所述,相较于胃良性病变患者和健康人,胃癌患者血清TK1、CEA、CA19-9水平显著升高,且与胃癌患者病理特征密切相关,TKI对胃癌诊断AUC大于CEA、CA19-9,联合检测对胃癌诊断有重要意义。