张奕泽 崔乃毅

（北方工业大学 北京市 100144）

生物体与电子器件进行信息交互的接口叫生物电气接口，也叫生物接口。生物接口不仅可以用来探究生物体的生理活动，还能够帮助改善和拓展生物体的机能，甚至替代衰老、损伤或功能丧失的器官。此外生物接口还能对交互信息进行存储和处理，进一步增强了信息交互能力。构筑稳定可靠的生物接口，对脑机接口技术的发展、生物电子医疗、神经假体的临床应用具有重要意义[1]。

纳米材料中的硅纳米线由于具有独特的物理与化学性质成为构筑生物接口的理想材料。已有研究表明纳米材料生物相容性好，可与神经细胞发生相互作用，促进神经元粘附、引导轴突生长[1]。使用纳米材料所构筑的电极器件不但可以尽量缩小其尺寸、减弱机体的免疫反应，还可以实现长期、大范围、高时空分辨的神经电活动调控与记录。目前国际主流的生物接口器件是微电极阵列、场效应晶体管等纳米级神经调控和记录器件。

1 微电极阵列

微电极阵列是生物接口的主要手段之一，是控制神经活动状态、记录神经元细胞电信号的一种电极器件。在以硅材料作为基础的微电极阵列中，犹他电极与密歇根电极极具代表性，相比于金属电极，硅电极阵列具有良好的机械特性和生物相容性，密歇根电极在一个电极上有多个记录位点，形成的高密度电极阵列可同时记录大量脑电信号[2]。

1.1 工作原理

微电极阵列可检测细胞外或细胞内的电信号，将电极放在神经细胞的附近或其内部，引导神经细胞的电活动。电极与组织液接触相当于金属放入电解质溶液中，在金属和电解质溶液的界面发生化学反应，金属与溶液之间形成电荷分布，产生一定的电位差。电位分布是双电层分布，金属与电解质溶液之间的电位差称为电极电位[3]。当细胞产生动作电位后，放置在细胞表面的电极就会记录出两者之间所产生的电位差。

1.2 研究进展

在器件层面，如图1-图4所示，犹他电极[4]与密歇根电极[5]依然是电生理信号检测的主流，如科利耳研发的人工耳蜗（图3 左）[6]，可以通过一系列的微电极直接刺激听神经，使失聪的患者重获听力。目前的大部分应用和研究，包括上述人工耳蜗，都是单向的，换句话说，它们只负责“读”或只负责“写”。但越来越多的人开始研究双向通信的方案，例如Saluda Medical 近期获批的脊髓刺激系统（图3 右）[7]是首个通过诱发复合动作电位消除慢性疼痛的闭环系统，其检测神经系统的痛觉信号，并施加疼痛抑制信号以达到消痛的目的。此外，明星公司Neuralink 的脑机接口项目也吸引了越来越多的关注，在2021年发布了他们的新成果，图4为该脑机接口的植入过程[8]，一种可扩展的高带宽脑机接口系统，其中包含三个主要组件：超细聚合物探针，神经外科手术机器人和定制的高密度电子设备[9]。通过该可植入脑机接口，一只猴子能够在没有游戏操纵杆的情况下，仅用大脑意念来玩Pong（一款模拟两个人玩兵乓球的电子游戏）。

图1：犹他电极[4]

图2：密歇根电极[5]

图3：科利耳人工耳蜗装置示意图[6]

图4：Neuralink 脑机接口系统[8]

随着MEMS 技术的发展，植入式神经微电极的使用越来越普遍，硅纳米线成为了实现与细胞连接和最小侵入性测量神经元细胞内电位的最佳选择。Park 等人[10]在不同直径的垂直硅纳米线上培养人的肾细胞，如图5所示，发现了细胞与纳米线之间的强相互作用，直径小、长度长的硅纳米线更有助于细胞的粘附。Liu 等人[11]利用硅纳米线电极阵列记录体外培养的神经元活动，如图6所示，动作电位的极性反映了硅纳米线所处的位置，刺入细胞内的硅纳米线记录到正电位，而细胞外的硅纳米线则记录到负电位[1]。

图5：硅纳米线上培养肾细胞的扫描电镜图像[10]

图6：细胞与硅纳米线电极阵列耦合图像[11]

1.3 微电极阵列的局限

传统的微电极其力学性能与柔软的人体组织不匹配，植入后易发生微移动，引发炎症反应，影响电极的长期记录性能，且电极的记录位点在体液环境中易发生腐蚀[1]。微电极阵列在同一个溶液环境中时，电极的电场之间会出现干扰，因此电极间距不能过小，电极的尺寸影响电极--电解液界面的阻抗和电极的噪声，随着电极尺寸的不断减小，电解液界面的阻抗和电极的噪声将增加，使神经电极的信噪比降低，严重影响微电极阵列所记录的信号质量。这些问题限制了生物接口的发展和应用。

2 场效应晶体管

硅纳米线除了可以用于构建微电极阵列外，还可以用于构建场效应晶体管纳米电子器件。硅纳米线场效应管由于纳米线可以将其直径缩小到纳米级别，因此具有非常高的灵敏度。当硅纳米线与细胞接触，神经元产生动作电位时，硅纳米线附近的电压发生变化，从而获取生物信号。目前阶段，纳米线场效应管阵列主要应用于基础神经科学研究，用于神经假体等。随着研究的深入产生了众多新兴的纳米场效应管构型，主要有平面型、扭结状、U 型硅纳米线场效应晶体管以及基于纳米线-纳米管异质结的枝状场效应晶体管等。

2.1 工作原理

硅纳米线场效应管通常用于生物电传感，在纳米线场效应晶体管中，栅极信号是由纳米线表面局部电化学电位的变化产生的。硅纳米线场效应晶体管生物传感器的信号变化取决于化学栅控效应。纳米器件表面修饰探针分子后，将溶液中的目标物分子特异性捕获，等效于栅极充电，从而改变硅纳米线的电流（或电导）[12]。通过这种电学特性，我们可以实现细胞级的检测与调控，细胞外记录，动态离子流动，以及抗体-抗原结合改变表面电荷密度等。

2.2 研究进展

从基本平面到三维弯曲的纳米线结构的开发能够实现器件的空间和功能新颖配置，弯曲的纳米线超结构已被用于制造三维弯曲纳米电子探针，以记录来自单细胞和组织的细胞外和细胞内动作电位[13,14]。纳米线的重复弯曲不会降低场效应晶体管的性能。Tian 等人[15]采用扭结硅纳米线构建了三维﹑柔性的纳米场效应晶体管生物探针进行胞内信号记录，可减小细胞所受到的物理损伤。图7 探针尖端呈60°，外层包覆磷脂双分子层以利于探针记录胞内信号，扭结纳米线场效应晶体管允许细胞通过膜融合进入。类似的，Zhao 等人[16]提出一种三维U 型硅纳米线场效应晶体管的设想，图8 是这种探针耦合细胞的原理图。Xu[17]等人探究了纳米线的几何形状与尺寸对信号质量的影响，他们发现曲率半径与尺寸越小的场效应晶体管能够记录到幅值更大的动作电位，其曲率半径可以由衬底形貌任意控制。此外，如图9所示，在单个探针臂上还可放置多个纳米线场效应晶体管实现对单个细胞的多位点检测。Jiang 等人[18]制备了扭结pn 结纳米线探针，用于高空间分辨率传感和细胞内记录，图10 是端角为120°的弯曲pn 硅纳米线的典型SEM 图像。

图7：扭结纳米线场效应晶体管SEM 图像[15]

图8：U 型硅纳米线场效应晶体管探针原理图[16]

图9：直径分别为30 纳米的U 形(左)和150 纳米的V形(右)纳米线探针扫描电镜图像[17]

图10：弯曲pn 纳米线的设计与控制合成[18]

因为扭结硅纳米线需要逐个组装到生物探针上，难以大批量制备。之后Duan 等人[19]提出了将二氧化硅纳米管和硅纳米线连接在一起形成T 形结构，其结构如图11所示，中空的纳米管能穿透细胞膜使纳米线与细胞质基质相接触，这种器件被称为枝状纳米管-场效应晶体管。增加了二氧化硅纳米管后，该场效应晶体管的灵敏度大幅度提高，由于场效应晶体管检测神经电活动不受界面阻抗的影响，该器件中的二氧化硅纳米管尺寸可减小至3nm，与神经细胞形成了稳定、紧密的封装界面，信号记录的空间分辨率大大提高。

图11：枝状纳米管-场效应晶体管SEM 图像[19]

Tian 等人[20]所制备的pH 传感器显示了这种血管结构作为生物医学设备的潜力，该设备可感知流经血管腔的不同盐水溶液的pH 值。腔内pH 固定，血管外pH逐步变化，同时从最外层的纳米线场效应晶体管记录显示电导逐步下降。在最内层(最靠近管腔)的纳米线场效应晶体管显示了轻微的波动。这种能力可以检测炎症、缺血,肿瘤微环境或其他形式的代谢性酸中毒由于生产过剩的有机酸或受损的肾。Yan 等人[21]通过锗核硅壳纳米线与电介质层耦合产生了单纳米线、场效应晶体管，如图12，这些器件可制备于玻璃基底具有均匀、可编程的阈值电压，并具有驱动级联元件的能力。

2.3 场效应晶体管的局限

人的大脑约包含一千亿个神经元[22]，若要准确监测大脑活动，则需要极高的电极密度。场效应晶体管在其向着小型化、集成化和密集化发展的过程中，其主要阻碍为数据采集和阻抗。每个通道的信号通过导线引出后要经过模数转换，其对转换装置的采样率有一定要求，当通道数量增多时，所需的数据处理能力也将相应增加，相应地，设备的体积和功耗也将增加，这将不利于设备的小型化。在电极密集化的同时，电极尺寸也必然缩小，这将导致电极的电阻急剧增加，使得导线引出的信号强度减小，信噪比降低。随着对场效应晶体管的不断研究，其与半导体工艺的结合使其功能性大大增强，通过其片上的寻址、滤波以及模数转换可以大大加快数据处理的速度，以此来承载更多通道数量的数据，同时，该类有源器件可以同时兼具电生理刺激的功能[23]。但是，由于功能模块之间的串扰，其噪声将会更大。而且，其计算能力和通道密度的增加必然带来整体功耗的增加，在接口芯片普遍较小的体积下，热量容易堆积，进而损害神经组织。

3 可注射网状器件

人脑包含大约860 亿个神经元，它们被连接成复杂的电路来处理电信号传递的信息。为了通过细胞内记录来研究大脑中的大量神经元，传统的微电极方法受到其尖端尺寸的限制，并且一次只能从几个神经元读取信号。纳米线场效应晶体管阵列实现了细胞内可扩展长期记录的挑战，这种基于纳米线的制造策略可以结合到其他平台[24-26]，例如用于三维体内测量的可注射网状电子设备[24]。

3.1 工作原理

为了提高生物相容性，实现长期稳定的神经记录，国内外开发了一系列类神经组织的网状电极列。构成这种电极的线尺寸小于神经元的胞体直径，这种网状神经电极通过类似密歇根电极的微纳加工方式产生二维结构后，可以通过注射方式植入脑中时扩散形成三维空间的覆盖。网状电子器件探针的设计特点包括三维开放大孔结构、与神经组织相当的低弯曲刚度，以及与神经元胞体和轴突相似的特征尺寸。这些设计特征已经显示出产生独特的生物相容性，其特征在于最小的长期慢性免疫反应以及电子和神经网络之间的无缝集成，从而能够在至少每年的时间尺度上稳定地长期记录和跟踪相同的单个神经元[27-30]。网状电子提供了一种新的植入式软电子范例，它具有类似大脑的结构和力学，避免了与传统方法相关的问题。具有亚微米厚度和细胞胞体尺度宽度的网状元件的独特大孔拓扑结构凭借其独特的机械和结构特性实现了稳定和无缝的组织整合。

3.2 研究进展

Liu 等人[31]引入了一种向生物内部输送电子器件的新策略。如图13所示，通过注射器的针头其直径小至100 微米可展开亚微米厚、大孔网状电子器件，表明宽度大于30 倍针内径的网状电子器件可以被直接注射。在活体动物大脑神经的慢性研究中的另一个主要挑战是开发与外部的高效输入/输出接口，同时具备低电阻和长期稳定性。Lee[32]报告了一种应用于可注射网状电子设备的新范式，图14 中在活体小鼠中植入32 通道网状电子探针的体内实验证明了直接接触界面的长期稳定性，能够在至少2 个月内持续跟踪单个单位的神经活动，且不会丢失通道记录。在Viveros 等人[33]的研究中，通过尝试实现生物医学设备在目标组织上的无缝集成，利伯教授的团队开发了基于网格设计的大脑探针；图15的探针具有超过80%的孔隙率和基于纳米线场效应晶体管的亚细胞大小的传感器。网状结构的高孔隙率允许与大脑的神经组织相互渗透和紧密整合，从而将慢性免疫反应降至最低。为了能够更好地同时进行体外组织培养和神经活动检测[15]，Tian[15]等人发展基于硅纳米线场效应晶体管的多孔柔性纳米电子支架，可实时检测细胞活动以及它们对药物、pH 变化的反应。该组织接口已被用于实时记录和操纵三维组织的电生理。例如，该支架能够以亚毫秒的分辨率在心脏组织中，绘制传导通路和动作电位的演变。

图13：网状电子器件注射流程[31]

图14：32 通道网状电子探针[32]

图15：网状纳米电子探针的植入注射器[33]

4 总结与展望

在前文中，本文主要以微电解阵列和一维纳米材料中的硅纳米线为例，概述了生物接口的研究进展，重点介绍了与纳米线生物接口相关的科学和工程实践。大多数实例和插图都集中在硅纳米线及其器件上，根据其不同的结构，对半导体纳米线器件进行分类，并依此介绍它们的结构特点、应用优势以及其局限性。生物接口目前依旧存在很多技术问题，比如生物毒性、阻抗、串扰、数据采集等。理想的生物接口要求电极器件具有高灵敏度、高信噪比、高时空分辨率，且能实现长期稳定的记录信号。在未来，上述电极技术的优势都将会融合在一起，以解决现有的限制，开发理想的生物接口。发展方向主要要三个，首先，需要采用最新半导体工艺制造技术制备高密度的电极，且电极的尺寸应该缩小到接近单个神经元体或轴突的尺寸，针对不同细胞类型和神经元亚型的特定目标，实现分子功能化。其次，电极应该在单个神经元水平上提供长期稳定的记录和调节神经活动，实现对所有细胞类型的最小扰动或没有扰动。最后，发展包括电记录、电或光刺激和药理调节在内的采集、调控功能。