宋 凯，湛立娜，章 静，余剑波

《脓毒症和脓毒症休克的第三次国际共识定义》将脓毒症定义为由宿主对感染反应失调引起的危及生命的器官功能障碍[1]。肺极易在脓毒症时发生损伤，常导致急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的发生[2]。脓毒症相关急性肺损伤（ALI）/ARDS 进展过程中，细胞因子可介导大量免疫细胞聚集、浸润入肺组织，激活多种细胞内信号转导通路。炎症细胞不断被激活，形成恶性循环，最终导致细胞因子风暴,破坏肺泡-毛细血管内皮屏障结构的完整性，引起中性粒细胞浸润和弥漫性肺水肿[3-4]。然而，其确切发病机制尚不清楚。研究发现，在引发ARDS 的病因中，脓毒症相关ARDS 患者的死亡率高于其他原因[5]。有学者认为，脓毒症相关ARDS 可能存在特异分子通路，并与如创伤、多次输血等原因激活的分子通路不同。因此，了解导致脓毒症相关肺损伤的分子机制至关重要。

1 Nrf2 信号通路

氧化应激、免疫、炎症及自噬在脓毒症相关肺损伤的发生、发展中具有重要作用，NF-E2 p45 相关因子2（NF-E2 p45-related factor 2, Nrf2）是一种生理上重要的转录因子[6]，在细胞中广泛表达[7]，是细胞氧化还原稳态的主要调节因子之一，相关信号通路与脓毒症相关肺损伤紧密相关[8]。

因Nrf2 可触发对代谢、氧化和炎症应激源的快速反应，因此，以Nrf2 为靶标对氧化应激和炎症疾病的研究具有重要意义。通过对新型冠状病毒肺炎（COVID-19）患者肺活检的研究显示，该病毒介导了Nrf2 的抑制，并限制了宿主的抗炎反应[9]。Ma 等[10]发现，5-甲氧基色氨酸可通过Nrf2/HO-1 信号通路抑制NLRP3 炎症小体介导的细胞焦亡，从而在体内外减轻内毒素诱导的急性肺损伤。Li 等[11]经研究发现，川芎嗪可通过Nrf2/HO-1 信号通路减轻高尔基体应激进而减轻内毒素性ALI。Nrf2 相关通路激活后M1 巨噬细胞产生的促炎因子如肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-1β 和IL-6 也显著减少[12]。

有学者认为脓毒症相关肺损伤与大量活性氧（ROS）产生密切相关，Nrf2 依赖的基因诱导可修复这种损伤[13]。采用小鼠尾静脉给予脂多糖（LPS）建立肺损伤模型，Nrf2 缺陷小鼠比野生型小鼠肺部炎症广泛，对ARDS 的易感性显著增强，与对照组相比，经LPS 处理的Nrf2 缺陷小鼠的炎症生物标志物水平更高[14]。采用脓毒症兔模型的研究表明，Nrf2 介导和萝卜硫素诱导的机制对急性氧化性肺损伤具有保护作用，Nrf2 缺乏可增加ARDS 氧化性肺损伤的易感性，而Nrf2 激活剂可预防ARDS 相关氧化性损伤的发生[15-16]。此外，一些类似Nrf2 激活剂，也被证明可以改善脓毒症肺损伤，如Song 等[17]研究发现，右美托咪定可通过激活Nrf2/HO-1 信号通路调节线粒体动力学，从而减轻内毒素性肺损伤。

2 PI3Ks 信号通路

磷脂酰肌醇-3 激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3Ks） 是一种异二聚酶[18]，激活状态的PI3Ks 影响炎症反应中的关键事件，如细胞周期、分化、衰老和代谢等多种生物学过程[19]。在脓毒症相关ALI 的肺纤维化中，从炎症反应开始至疾病发展的多个阶段，多种介质通过激活PI3K 通路引发致病性肺重塑[20-21]。

脓毒症相关肺损伤发病的一个重要病理变化是上皮/内皮屏障完整性受损。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）可介导肺泡内皮细胞的血管通透性，通过药物抑制PI3K 可抵消这一影响[22]。PI3Kγ 的缺失可降低离体血管中AngII 的反应，并使在体血管免受AngII 诱导的损伤[23]。脓毒症相关肺损伤另一个重要的病理变化是肺泡内纤维化和弥漫性肺泡损伤（DAD）。在COVID-19重症患者中，ARDS 伴有不受控制的成纤维细胞增殖，并激活PI3K/AKT/mTOR 通路，该通路是细胞增殖的关键调控因子[24-25]。因此，肺成纤维细胞增殖、分化和细胞外基质生成的关键启动子转化生长因子-β（transforming growth factor-β, TGF-β)信号可以通过抑制PI3Ks 进行调节[25]。研究表明，通过抑制PI3Ks，特别是PI3Kγ 和PI3Kα，可以调节TGF-β 刺激的下游信号传导，最终减少脓毒症相关肺损伤引发的肺泡内纤维化[26]。另外，余剑波教授团队研究发现，PI3K/Akt 通路可介导血红素氧合酶-1 （HO-1）调节线粒体质量控制并最终缓解内毒素急性肺损伤[27-29]，但其是否与成纤维细胞增殖相关，仍需进一步探索。

3 丝裂原活化蛋白激酶通路

丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）广泛存在于真核细胞中，是细胞中最重要的信号转导系统之一[30]。既往研究表明，MAPK通路可能在脓毒症诱导的ALI/ARDS 相关炎症过程中发挥重要的致病作用[31-33]。

MAPK 磷酸化可诱导核因子-κB (nuclear factor-kappaB，NF-κB)的核转位并诱导细胞凋亡[34]，同时诱导黏附因子的表达，刺激炎性因子产生，进而启动和放大感染过程中微血管内皮的炎症反应[35]。Hsieh 等[36]发现p38/MAPK 信号通路是介导细胞反应的重要系统，参与细胞生长和凋亡。激活的p38/MAPK 可以通过增加体内中性粒细胞的募集和趋化以及调节巨噬细胞的免疫反应来调节肺组织的炎症反应[37]。Dong 等[38]发现，一氧化碳可经p38/MAPK 信号通路调节线粒体融合蛋白，从而减轻脂多糖诱导的肺损伤。此外，p38/MAPK 通路的激活可以与ERK、JNK 和NF-κB 信号通路产生正反馈，并级联放大炎症反应[39]。

通过阻断MAPK 信号通路，可以有效降低肺组织的炎症反应，有效保护肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞[40]。Wang 等[41]报道Maresin1 通过抑制MAPK/NF-κB 信号通路的激活改善脓毒症相关的肺损伤。Chen 等[42]报道四逆汤通过调节ACE2-Ang(1-7)-Mas 轴，抑制MAPK 信号通路改善脓毒症引起的急性肺损伤。Chen 等[43]研究证明牛磺酸可减轻脓毒症引起的肺损伤，其机制与抑制p38/MAPK 信号通路抑制炎症反应和氧化应激有关。

4 JAK2/STAT3 通路

酪氨酸激酶2/信号转导和转录激活因子3（janus kinase-signal transducer and activitor of transcription, JAK2/STAT3）通路广泛参与免疫应答、炎症反应、细胞增殖和凋亡等多种生物学过程，是多种细胞因子信号转导的常见通路[44-45]。在脓毒症相关肺损伤过程中，JAK2/STAT3 通路参与肺组织损伤修复[46]。

既往研究表明，JAK2/STAT3 信号通路可被一系列细胞因子激活，包括TNF-α、IL-1β、IL-6 等[47]。IL-6 是细胞因子风暴的核心和重要标志物，它的分泌引发了一系列放大的炎症反应。多项研究表明，IL-6 通过JAK/STAT 途径与细胞膜上的受体结合，激活JAK，磷酸化其下游的STAT3，从而启动STAT3 靶基因的转录[48-49]。在脓毒症相关肺损伤的小鼠模型中，机体可能通过IL-6 激活STAT3 通路，促进炎症反应的发展[50]。

在LPS 诱导的内毒素血症ALI 模型中，STAT3的激活有助于肺保护[51-52]。有研究指出，STAT3 抑制剂可增强NF-κB 的活化，最终逆转右美托咪定对肺的保护作用，表明STAT3 激活参与DEX 对脓毒性ALI 的保护机制[53]。宫丽荣等[54]研究发现，电针刺可通过α7nAChR 激活JAK2/STAT3 信号通路减轻大鼠内毒素性急性肺损伤。然而，也有研究证明，抑制STAT3 通路对肺损伤具有保护作用。例如，乌司他丁抑制JAK/STAT3 通路与降低炎症介质水平相关，从而减少大鼠败血症期间的肺组织坏死和肿胀[55]。因此，JAK2/STAT3 通路对脓毒症诱导的ALI/ARDS进展可能具有双重调节作用。

5 mTOR 途径

哺乳动物类雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）是一种广泛表达的细胞内丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，通过调节许多细胞过程发挥重要作用，如细胞增殖、翻译、转录和自噬[56]。

研究表明，mTOR 通路对脓毒症相关ALI 调控具有两面性。自噬是一个重要的细胞内过程，其在脓毒症相关ALI 中的作用存在争议，通过mTOR 通路上下游调节因子既可以抑制自噬，也可以激活自噬，从而表现出不同的生理作用。有学者认为mTOR通路可以抑制自噬、减少促炎细胞浸润，对ALI 发挥保护作用[57-58]。研究表明，铁死亡可以通过阻断mTOR 信号和自噬来减弱脓毒症引起的ALI[59]。近期在对大鼠的脓毒症模型(CLP)研究中发现，PI3K/Akt/mTOR 途径激活后可显著减少炎症因子释放、抑制细胞造成的自噬损伤和细胞凋亡，从而减轻肺水肿，提高存活率[60-61]。与之相反，也有学者认为mTOR 信号通路激活可以诱发自噬，促使细胞凋亡以及炎症因子风暴的形成，从而导致肺损伤加重[62-63]。然而， 最近的一项研究表明， 间充质干细胞（mesenchymal stem cell, MSC）外泌体通过mTOR 信号通路激活自噬显著改善内毒素诱导的ALI[64]。由此可见，虽然不同研究表明在脓毒症相关ALI 中mTOR 通路起到的作用可能相反，但在不同的上下游分子调节下，该通路可降低炎症因子水平。

6 小结

脓毒症所致ALI/ARDS 发病机制非常复杂，涉及多种细胞因子和信号通路，如本文所述，脓毒症相关肺损伤有多个信号通路被激活。通过研究信号通路分析不同蛋白质和基因之间的相互作用，以及不同信号通路之间的关联性，能够加深研究者对相关机制的理解，对脓毒症相关肺损伤的诊断和治疗具有重要意义，也为开发治疗脓毒症引起的ALI/ARDS 相关研究提供理论依据和启发。