樊晓婷 张俊

1 大连医科大学研究生院，大连 116044；2 泰州市人民医院核医学科，泰州 225300

神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）是一类起源于神经内分泌细胞的异质性肿瘤，可以发生于任何部位，但以胃肠胰神经内分泌肿瘤（gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasm，GEP-NEN）最常见，好发部位依次为胰腺、直肠和胃，小肠少见，根据2019 年世界卫生组织（WHO）发布的消化系统NEN 分类和分级标准[1]，其病理类型分为神经内分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）、神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）和混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤，其中NET 包括G1、G2、G3 3 个级别。

手术是治愈NET 的唯一方法。然而，能否手术取决于肿瘤的大小、邻近组织的浸润情况以及腹部主要血管的受累情况，进展期的NET 往往失去了手术的机会。肽受体放射性核素治疗（peptide receptor radionuclide therapy，PRRT）是针对不能手术、系统性治疗效果欠佳但生长抑素受体（somatostatin receptors，SSTR）过表达的NET 患者的一种有效和安全的治疗方法，其可明显延长患者的无进展生存（progression free survival，PFS）期和总生存（overall survival，OS）期[2]。然而PRRT 只能使少数患者达到疾病客观缓解[3]，多数NET 患者的病情仍会进展，治疗策略需要进一步改进。近年来，越来越多的研究报道了PRRT 联合治疗的新方案。本文结合国内外相关临床研究，对NET 的PRRT 新策略研究进展进行综述。

1 PRRT 原理和临床应用现状

生长抑素（somatostatin，SST）是一种多肽，其主要存在于中枢和周围神经系统、胃肠道和内分泌腺，对内分泌系统和包括细胞生长在内的多种生理功能产生抑制作用。目前，已发现有5 种SSTR 亚型，即SSTR1～SSTR5。绝大部分NET 过表达SSTR，主要是SSTR2，其已成为NET 治疗的重要靶点之一[4]。PRRT 是通过放射性核素标记SST 类似物与NET 细胞上的SSTR2 特异性结合，对肿瘤细胞造成辐射损伤，以杀死肿瘤细胞或抑制其生长。

目前，欧洲国家和美国食品药物管理局已经批准将发射β 射线的放射性核素标记的SST 类似物177Lu-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸-D-苯丙氨酸1-酪氨酸3-苏氨酸8-奥曲肽（177Lu-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid-D-Phe1-Tyr3-octreotate，177Lu-DOTATATE）用于不可手术切除或转移的、分化良好、且SSTR 表达阳性的GEP-NET 成人患者的治疗[5]。德国一项对450 例NET患者的前瞻性研究结果表明，PRRT 对G1～G2 型NET 是一种有效的治疗方法，无论患者之前是否接受过治疗，PRRT较其他治疗方法延长了患者的生存期，且不良反应轻微[6]。最近发表的NETTER-R 国际多中心回顾性研究结果显示，110 例胰腺NET 患者接受177Lu-DOTATATE PRRT 后中位OS 期为41.4 个月，其中62 例可评估疗效的患者中位PFS期为24.8 个月，客观缓解率（objective response rate，ORR）为40.3%，均为部分缓解，未出现导致治疗终止的不良反应[7]。

Zhang 等[8]对PRRT 治疗NET 的疗效进行荟萃分析，结果表明，PRRT 是一种有效的治疗方法，各研究中心的PRRT 方案和评价标准有所不同，总体的疾病缓解率为20% ～30%，完全缓解患者仍然少见。因此，需要找到更好的PRRT 方案，以进一步提高NET 患者的长期疗效。

2 PRRT 联合治疗策略

2.1 联合化疗药物提高肿瘤辐射敏感性

化疗药物能够提高肿瘤细胞的辐射敏感性，对肿瘤细胞的杀伤作用亦随之增加。对于细胞增殖核抗原Ki-67＜20%的低级别NET 患者，PRRT 可获得较高的ORR 和较长的PFS 期。随着NET 分级的升高（Ki-67＞ 10%～20%），SSTR的表达降低，葡萄糖代谢增加，PET/CT 显示18F-FDG 摄取增高，提示肿瘤具有更强的侵袭性[9]，此时PRRT 不足以控制疾病进展，需要优化治疗策略。卡培他滨是5-氟尿嘧啶（5-FU）的前体药物，对侵袭性或辐射抵抗性疾病有治疗效果。尽管目前多数研究未对NET 患者进行分层分析，但177Lu-PRRT 与卡培他滨联合治疗仍显示了较低的不良反应率和较高的疾病控制率（disease control rate，DCR）及较长的PFS 期[9]。Parghane 等[10]的研究也发现，177Lu-DOTATATE联合卡培他滨-替莫唑胺（Capecitabine-Temozolomide，CAPTEM）方案可以有效控制较高级别NET 患者的症状，PFS 期和OS 期延长，且无严重的不良反应。因此，对于高级别NET 患者，化疗药物联合PRRT 可能是一个较好的选择。

2.2 177Lu 与90Y 联合治疗

90Y 和177Lu 是PRRT 最常用的2 种放射性核素，可单独使用或者联合使用治疗NET。90Y 发射的β 粒子能量较高（最大2.27 MeV），射程较长（最大10 mm），肾脏毒副反应较大；177Lu 发射的β 粒子能量较低（最大0.497 MeV），射程较短（最大2～4 mm），肾脏毒副反应较小。2 种核素联合应用可以发挥它们的互补作用，提高对不同大小肿瘤的治疗效果。Baum 等[11]对NET 患者进行了177Lu 与90Y 联合治疗的研究，结果显示，联合治疗患者的中位PFS 期为64 个月，高于177Lu 单独治疗的44 个月和90Y 单独治疗的24 个月，提示二者联合治疗NET 具有优势。但在另一项纳入782例NET 患者的研究中，50%的患者接受了177Lu 与90Y 联合治疗，结果显示，患者中位OS 期为56 个月，177Lu 和90Y单独治疗的患者中位OS 期分别为48 个月和57 个月[12]。因此，2 种核素联合治疗的疗效是否更好还需要更多的临床研究进一步证实。

2.3 PRRT 用于术前的辅助治疗

手术为NET 的首选治疗方案，可行手术切除的GEP-NET患者的5 年生存率超过60%，而不可行手术切除患者的5 年生存率则下降至30%以下。对于不可行手术切除的原发肿瘤，可选择先行PRRT，待肿瘤缩小后再行手术治疗。最近Parghane 等[13]对57 例原发肿瘤因血管受累而无法切除的GEP-NET 患者进行了177Lu-DOTATATE 治疗，治疗后有15 例（26.3%）患者的肿瘤可行手术切除。这意味着对于难以行手术切除的GEP-NET 患者，PRRT 可以作为新辅助治疗手段降低肿瘤负荷，提高手术切除率。

2.4 联合DNA 损伤修复抑制剂提高肿瘤细胞辐射敏感性

PRRT 的机制是将发射β 射线的放射性核素（如177Lu 或90Y）标记SST 类似物与SSTR 表达阳性的肿瘤细胞结合，发射的β 粒子导致细胞内DNA 单链和双链断裂，阻碍DNA 转录和（或）复制，若其自身修复失败会最终诱导细胞凋亡。因此，通过抑制损伤修复以增加肿瘤细胞辐射敏感性可能是提高PRRT 疗效的策略之一。

2.4.1 联合哺乳动物雷帕霉素靶点（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制剂

mTOR 是一种高度保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，是恶性肿瘤的关键调节蛋白之一，磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/mTOR（PI3K/Akt/mTOR）通路的激活对肿瘤细胞的增殖和肿瘤的进展至关重要。mTOR 抑制剂除了具有抗肿瘤细胞增殖、促细胞凋亡的作用外，还能抑制DNA 损伤修复，提高肿瘤细胞的辐射敏感性。

依维莫司是一种强效的mTORC1 抑制剂，目前美国食品药物管理局已经批准其用于治疗不可手术切除、局部晚期或转移性的、分化良好的进展期胰腺、非功能性胃肠道和肺源NET 成人患者。mTORC1 是mTOR 形成的复合体之一，控制蛋白质翻译、抑制细胞自噬、调节DNA 转录和DNA 损伤的修复。Exner 等[14]研究发现，与单独放疗相比，依维莫司与放疗联合应用疗效更好，因此推测依维莫司可能具有辐射增敏作用，对PRRT 结果产生有利影响。此外，依维莫司的治疗不会增加177Lu-DOTATATE PRRT 的肾脏和血液学毒性，两者联合使用安全，这已经在Zellmer等[15]的研究中得到证实。

新型的PI3K 和mTOR 双重抑制剂PF-04691502 可抑制PI3K/Akt/mTOR 通路中的多个靶点，与依维莫司相比可能更具优势，但多个临床试验结果显示其不良反应较大[16]，作为单一药物应用于临床受限。但是由于其具有辐射增敏作用，可以与放疗联合应用于肿瘤的治疗。Chow 等[16]发现，与PF-04691502 或单独放疗相比，PF-04691502 联合放疗可以提高对NET 细胞的杀伤作用，并通过减少给药剂量来减少不良反应。因此，PRRT 联合PF-04691502 是一种潜在的治疗方法，或可以改善GEP-NET 患者的DCR 和延长PFS 期。

2.4.2 联合聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制剂

PARP 是一种关键的DNA 修复酶，研究者已经发现PARP 家族中的PARP-1 可被不同类型的DNA 损伤激活，包括单链断裂、DNA 交联、复制叉停滞和双链断裂[17]。PARP 抑制剂可以抑制DNA 损伤的修复，从而提高肿瘤细胞对PRRT 的辐射敏感性[3]。Cullinane 等[3]对表达SSTR2的大鼠胰腺外分泌肿瘤AR42J 模型的研究结果表明，与单独使用177Lu-DOTA-奥曲肽相比，177Lu-DOTA-奥曲肽与分子PARP-1 抑制剂他拉唑帕尼（talazoparib）联合应用导致了DNA 双链断裂的增加，明显延长了对AR42J 肿瘤的抑制时间，进一步提高了大鼠的中位生存期，这为PARP 抑制剂联合PRRT 治疗NET 的临床转化提供了依据。

2.4.3 联合DNA 依赖性蛋白激酶（DNA-dependent protein kinase，DNA-PK）抑制剂

DNA-PK 是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在放疗后DNA 损伤的非同源末端连接修复中起着关键作用[18]。M3814是一种新型的DNA-PK 抑制剂，能有效、选择性地阻断DNA 双链断裂的非同源末端连接修复[19]。Rychahou 等[19]在裸鼠QGP-1 和BON GEP-NEN 肿瘤模型中评估了M3814联合X 线外照射治疗（X radiotherapy, XRT）的疗效，结果显示，M3814 在500 nmol/L 浓度时对QGP-1 和BON 细胞有很强的辐射增敏作用；与单独的XRT 相比，M3814 联合XRT 可明显抑制肿瘤生长，且未引起明显的不良反应。最近Wang 等[20]研究发现，抗程序性细胞死亡受体-配体1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）与放疗和DNA-PK抑制剂联合使用可提高胰腺癌模型中的抗肿瘤免疫效应，使免疫力降低的胰腺癌患者对免疫治疗的敏感性增加。因此，利用PRRT 联合DNA-PK 抑制剂和（或）免疫治疗可能为晚期NET 提供一种新的治疗方法。

2.4.4 联合蛋白酶体抑制剂

泛素-蛋白酶体系统负责真核生物中绝大部分蛋白质的降解，此外还高度参与DNA 损伤反应的调控[21]。蛋白酶体抑制剂通过促细胞凋亡和抗细胞增殖机制显示出抗肿瘤活性；也可以通过抑制DNA 损伤修复提高肿瘤细胞的辐射敏感性。目前，蛋白酶体抑制剂硼替佐米已被证实可以在抑制DNA 损伤晚期修复的同时维持其早期的损伤[21]。Briest等[21]分析了临床前硼替佐米在GEP-NET 模型中的效果，硼替佐米联合PRRT 方案在体外实验和三维绒毛尿囊膜模型中可以增加SSTR2 阳性的NET 细胞对PRRT 的敏感性，提高PRRT 疗效；但在体内小鼠模型实验中，与PRRT 单独治疗相比，二者联合治疗未能延长小鼠的生存时间，但总体安全性良好。

2.4.5 联合核糖核酸还原酶（ribonucleotide reductase，RNR）抑制剂

RNR 是DNA 合成和修复的限速酶，因此抑制RNR 可能会提高NET 对PRRT 的辐射敏感性。Chauhan 等[22]假设RNR 抑制剂triapine 是一种有效的辐射增敏剂，可以提高177Lu-DOTATATE 的抗肿瘤作用，目前该方法正在进行GEP-NET 患者的多中心Ⅰ期临床试验。最近Chow 等[23]评估了另一种RNR 抑制剂3-氨基吡啶-2-甲醛硫代氨基甲酸酯（3-aminopyridine-2-carboxaldehyde thiosemicarbazone, 3-AP）的疗效，3-AP 联合XRT 使BON 细胞的凋亡率提高了5 倍；3-AP 单独治疗组小鼠肿瘤未见明显缩小，XRT 单独治疗组肿瘤明显缩小，3-AP 联合XRT 组肿瘤大小较XRT单独治疗组进一步缩小48%，证实联合治疗效果更好。3-AP 对RNR 的选择性抑制为进展期GEP-NET 的治疗提供了一种新方法。

2.5 联合SSTR 表达上调剂

Feijtel 等[24]研究发现，PRRT 导致的DNA 损伤与SSTR2 的高表达之间有很强的相关性，但由于肿瘤细胞的异质性和SSTR2 表达水平的不同，治疗反应也不同。通过上调SSTR2 的表达增加PRRT 在肿瘤细胞内的辐射剂量，从而提高靶向治疗效果可能是较好的策略。Klomp 等[25]的研究结果表明，组蛋白脱乙酰酶抑制剂可明显上调NET 细胞NCI-H727 中SSTR2 的表达，这为组蛋白脱乙酰酶抑制剂和PRRT 的联合治疗提供了可能。

3 基于α 核素的PRRT

α 粒子的传能线密度（linear energy transfer，LET）较高，可以造成DNA 双链损伤[26]。与低LET 形式的β-辐射相比，α-辐射对细胞杀伤的相对生物学效应更高，可以产生更多的氧自由基，诱导细胞凋亡和细胞周期停滞[26-27]。Kratochwil 等[28]研究发现，β-PRRT 抵抗的患者对α-PRRT可以产生良好的反应，α 核素213Bi 标记的SSTR 靶向药物显示了良好的治疗效果并且毒副作用很小。

225Ac 是使用最广泛的α 核素，与213Bi 相比，225Ac 的半衰期更长，α 粒子能量更高，细胞杀伤力更强。Ballal 等[29]对GEP-NET 患者进行225Ac-DOTATATE 治疗的前瞻性研究结果显示，进展期GEP-NET 患者对225Ac-DOTATATE表现出较高的DCR，生活质量改善，OS 期延长，药物安全性好，不良反应低且短暂。最近Peng 等[30]报道了225Ac-DOTATATE 用于治疗嗜铬细胞瘤全身转移的病例，经过3 次治疗，病灶对示踪剂的摄取量均明显减少，临床症状得到有效控制，未出现不良反应。副神经节瘤（paragangliomas，PGL）是罕见的NET，其中30%为恶性，具有高度的侵袭性，一旦发生转移，预后很差[31]。Yadav 等[32]的研究结果显示，应用225Ac-DOTATATE 联合卡培他滨治疗进展期PGL 的DCR 为87.5%，ORR 为50%，即使是177Lu-PRRT 难治的患者临床症状也明显减轻，未发现Ⅲ/Ⅳ级的血液学、肾脏和肝脏毒性。因此，225Ac-DOTATATE联合卡培他滨治疗转移性PGL 是一个有效且安全的选择。

212Pb 同时发射用于治疗的α 射线和可用于成像的γ 射线，半衰期为10.6 h[33]。Stallons 等[33]的研究结果表明，212Pb-DOTAMTATE 具有较好的治疗潜力，临床前研究结果显示，低剂量单次治疗、多周期治疗以及与5-FU 联合应用均能使NET 模型小鼠获益，且不良反应可接受。最近Delpassand 等[26]的临床试验结果显示，接受推荐方案行212Pb-DOTAMTATE 治疗的10 例NET 患者的ORR 为80%，且耐受性良好。但这项研究的样本量较小，还需要在更大的群体中验证。

4 其他PRRT 方法

4.1 SSTR 拮抗肽

近年来，具有SSTR 拮抗特性的多肽的研发受到关注。与SSTR 激动剂相比，拮抗肽可能具有更好的生物特性，可以与更多的位点结合，肿瘤摄取量更高[34]。Wild等[35]进行的临床试验中，与177Lu-DOTATATE 比较，新型SSTR2 拮抗剂177Lu-DOTA-JR11 的药代动力学特性理想，在肿瘤内停留时间更长，有效剂量更高。Behnammanesh等[34]设计并合成了一种新的SSTR 拮抗肽177Lu-DOTAPeptide 2，动物实验结果显示，其在体内和体外稳定性良好，血液、肾脏清除速度快，在肝脏中无明显滞留，注射4 h 后SPECT/CT 显像可以看到肿瘤病灶。最近Baum 等[36]评估了177Lu 标记的SSTR 拮抗剂177Lu-DOTA-LM3 在转移性NET 患者中的作用，结果显示，大多数患者耐受性良好，肿瘤辐射剂量比SSTR 激动剂更高，一些患者甚至可以达到完全缓解。因此，对SSTR 激动剂结合率低或无结合的患者，SSTR 拮抗剂介导的PRRT 可能是潜在的治疗选择。

4.2 67Cu-PRRT

使用同一元素进行显像和治疗是放射性核素靶向诊疗的一个重要方向。64Cu 和67Cu 是一对诊疗核素。64Cu 发射正电子可用于PET 显像，67Cu 发射β 射线可用于PRRT，同时67Cu 发射的γ 射线的能量与177Lu 相似，适合治疗后的SPECT 全身扫描[37]。相较于常用的正电子核素68Ga，64Cu的物理半衰期较长（12.7 h），给药后24 h 内均可以通过显像了解示踪剂分布情况，较68Ga 更有优势[38]。Hicks 等[38]对10 例NET 患者的64Cu-SARTATE PET 显像进行了评估，并与68Ga-DOTATATE 比较，结果表明，64Cu-SARTATE 是安全的，较68Ga 更适合用于NET 的诊断和67Cu-SARTATE PRRT 吸收剂量的估算。Cullinane 等[37]在AR42J 肿瘤动物模型中应用67Cu-CuSarTATE 显示了与177Lu-LuTATE 类似的疗效。因此，这种新型放射性药物值得进一步临床评估。

4.3 寻找新的分子靶点

在NET 患者中，177Lu-PRRT 已经取得了较好的疗效，然而，约2/3 的肿瘤在SSTR 显像中有较高的摄取。因此，迫切需要在NET 中寻找新的分子靶点。既往研究结果表明，胃抑制性多肽受体在NET 中表达，开发与DOTA 结合的胃抑制性多肽类似物可用于核素显像和治疗[39]，这可能是一个潜在的手段。

5 小结与展望

PRRT 可使进展期NET 患者获得良好的治疗反应，且不良反应小，但单独使用完全缓解率低。为了进一步提高疗效、减少复发，PRRT 联合治疗策略被广泛研究，包括PRRT 联合化疗、177Lu 与90Y 联合治疗、PRRT 术前新辅助治疗等已在临床中有不少探索，且部分研究已经显示了较好的效果；此外，多种抑制DNA 损伤修复的药物提高肿瘤细胞对PRRT 的辐射敏感性、通过上调肿瘤细胞表面SSTR 的表达提高PRRT 辐射剂量也处于临床前研究阶段，初步展示了较好的疗效与安全性。由于α 核素较β 核素有更高的LET 和辐射生物学效应，因此α-PRRT 对NET 具有更好的疗效，且安全性良好，展现了较好的应用前景。同时，放射性核素标记SST 拮抗肽、67Cu-PRRT、寻找NET新的分子靶点等其他方法亦有少量研究。综上所述，PRRT联合治疗策略、α-PRRT 等将是今后NET 治疗重要的方向，值得进一步研究。与国外相比，我国的PRRT 临床和研究工作还远远不够，这可能与放射性药物的可及性有关。随着国家对放射性核素研发工作的大力支持，今后会有更多的放射性药物走向临床，PRRT 也将成为核医学科的常规诊疗工作之一，我们对PRRT 的应用和理解会更加深入。

利益冲突所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明樊晓婷负责文献的检索、综述的撰写；张俊负责研究命题的提出、综述的审阅与修订