王蒙 张卫方 王海宁

(1.北京大学第三医院核医学科，北京 100191；2.北京大学第三医院内分泌科，北京 100191)

近年关于冠状动脉微血管功能障碍(coronary microvascular dysfunction，CMD)的循证医学证据不断涌现，证实CMD广泛存在于包括冠心病(coronary heart disease，CHD)在内的心血管疾病中，在疾病的发生和发展中起着重要作用。国内外多项指南和共识[1-4]不断总结及更新CMD相关要点，给临床诊疗提供参照标准，实现诊疗规范。尽管对CMD的认识不断提高，但目前CMD的诊断仍是临床亟待解决的重点和难点。诊断难点之处一方面在于CMD疾病谱的复杂性和临床表现的相似性[5]，CMD是冠状动脉微循环(血管直径<500 μm)的结构和/或功能的改变，损害冠状动脉储备功能，最终导致心肌缺血，既可单独存在，表现为微血管心绞痛(microvascular angina，MVA)，又可合并存在于其他心血管疾病中，如阻塞性CHD、原发性心肌病和瓣膜病等，还参与了一些特定人群的缺血机制，如血运重建后再发/持续心绞痛、射血分数保留性心力衰竭、肾衰竭和糖尿病患者等。另一方面由于影像学诊断方法的缺乏，目前尚不能在活体上直接观察到冠状动脉微血管，现有的影像技术也不能对冠状动脉微循环进行成像，无法对微循环结构进行直接评估，所以采用的方法均是微循环功能状态的评估。

微循环阻力指数(index of microcirculatory resistance，IMR)是目前诊断CMD的金标准[6-7]，是通过有创压力导丝测定冠状动脉充血状态下狭窄病变远端的压力，以及通过温敏感受器测定传导时间来获得，反映的是微循环阻力高低的指数。IMR的优势在于不受心率、血压以及心外膜血管狭窄程度等血流动力学的影响，具有较好的重复性。但该方法为有创检查，且操作复杂、成本较高，临床应用受到极大限制。目前广泛应用于临床的其他无创影像学方法主要集中于冠状动脉血流储备(coronary flow reserve，CFR)功能的评估，指南推荐的方法包括经胸多普勒超声、心脏磁共振以及基于正电子发射断层成像(positron emission tomography，PET)的心肌灌注显像(myocardial perfusion imaging，MPI)[4]。与经胸多普勒超声和心脏磁共振相比，基于PET的MPI可直接测定负荷和静息状态下心肌血流量(myocardial blood flow，MBF)，从而计算CFR(负荷和静息状态下MBF的比值)，提供左心室整体以及冠状动脉三大分支血管支配范围的局部MBF和CFR，是目前无创测定MBF和CFR的“金标准”。 但PET因价格昂贵、设备普及率不高、显像剂半衰期短，需配备回旋加速器或核素发生器等原因限制了其临床推广。单光子发射计算机断层成像(single photon emission computed tomography，SPECT)与PET相比有显著优势，如检查及显像剂价格低廉、显像剂容易获得、便于标记及运输、设备普及率高，加之图像重建和物理校正技术的发展，弥补了其自身探测灵敏度低的缺陷，易于推广。故基于SPECT的MPI血流定量技术也已开始应用于临床，并推广迅速。现主要对基于PET和SPECT的MPI血流定量技术在CMD中的应用进展进行综述。

1 PET血流定量评估CMD的临床应用进展

目前临床中PET测定的CFR临界值多采用2.0或2.5[3]，在排除心外膜冠状动脉大血管病变情况下，若CFR小于临界值，即可提示CMD。Groepenhoff等[8]统计了既往共13篇关于PET定量评估冠状动脉微血管功能的研究，结果显示：CMD患者平均CFR范围为1.39±0.31～2.85±1.35，健康对照组CFR平均范围为2.68±0.83～4.32±1.78。测量CFR的意义不仅在于明确诊断CMD，更重要的是可评估预后情况。近期一篇荟萃分析[9]纳入10 848例CMD患者，分析CFR对CMD患者预后的影响，结果显示：CFR降低使患者全因死亡率的风险增加5.44倍(95%CI3.78～7.83)，发生主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)的风险增加3.56倍(95%CI2.14～5.90)。

目前，虽然无大规模及前瞻性数据支持用MBF和CFR监测治疗反应以及指导患者治疗，如血运重建术或药物治疗，但既往已有研究显示，一些治疗(如降脂[10]、降糖[11]和降压[12]等)后，PET测定的CFR均有不同程度的提高。同时，一些回顾性研究[13]已证实传统MPI检测到缺血程度越高的患者越可能从血运重建术中获益。笔者认为，如果将缺血程度的评估范围扩展到包括MBF和CFR在内的定量指标，评估的结果将更加精确，应会获得增益价值。近期一项多中心研究[14]的结果已显示出了血流储备分数和CFR联合评估在冠状动脉重建术风险分层和临床决策方面的优势。

1.1 不合并阻塞性CHD和心肌病的CMD

MVA是此类CMD的主要临床表现类型。PET通过直接测定MBF和CFR来提供诊断MVA中冠状动脉微血管功能受损的证据。同时，多项研究[15-16]已证实负荷MBF和CFR降低的MVA患者的MACE发生率和死亡率明显升高。其次，PET血流定量在合并高危因素CMD患者中的预后价值也得到了证实。如合并糖尿病的患者会加重CFR的受损，比非糖尿病患者有更高的死亡率。 Murthy等[17]研究显示合并糖尿病的CMD患者(1 172例)的CFR为1.58 (1.24～2.00)，低于非糖尿病患者(1 611例)的1.87(1.43～2.35)，心脏病死亡率也明显升高，前者每年平均4.3%，后者每年为2.3%，合并糖尿病患者的CFR降低明显增加了死亡风险(HR=3.2)。

PET血流定量技术在一些特殊人群(如女性和慢性肾功能衰竭患者)中也有所应用。既往研究[18]认为，与男性相比，女性的心血管疾病死亡率更高，但阻塞性CHD在女性中发生率相对较低，所以提示女性患者发生CMD的概率更高，尤其以围绝经期为著，且CFR的降低(<1.6)明显增加MACE的发生率。但另一些研究[19]显示，CMD在女性和男性的发生率相当，分别为54%和51%(P=0.39)，CFR的降低均与患者预后不良相关，但与性别无关。同样，慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)患者CFR受损非常普遍，与较高的全因死亡率相关。Fukushima等[20]研究发现，与对照组相比，左心室功能正常的早期CKD患者中会出现CFR降低(2.2±1.0 vs 3.0±1.2，P=0.027)，CFR的降低主要是静息MBF增高所导致的(1.1±0.4 vs 0.8±0.2，P=0.007)。对于终末期CKD患者，CFR受损更为显著，Shah等[21]研究的168例透析相关的终末期CKD患者CFR平均值为1.4(1.2～1.8)。同时Murthy等[22]随访了866例中至重度CKD患者发现，3年总的心源性死亡率为16.2%，CFR<1.5使患者的心源性死亡风险增加2.1倍。

1.2 心肌病相关CMD

CMD在心肌病的发病机制中扮演重要角色，Cecchi等[23]研究51例肥厚型心肌病患者，结果显示：与对照组相比，肥厚型心肌病患者CFR明显降低(1.8±0.7 vs 2.7±0.9，P<0.001)，主要为负荷MBF降低[(1.50±0.69) mL/(min·g) vs (2.71±0.94)mL/(min·g)，P<0.001]，随访结果证实CFR降低是临床恶化和心源性死亡的独立预测因素。其他心肌病的应用有个别研究报道，如Takotsubo心肌病和心脏淀粉样变性。Feola等[24]研究显示，在急性期PET检测到Takotsubo心肌病患者心尖部血流灌注受损，同时CFR减低，3个月后复查发现血流灌注缺损区及CFR均恢复正常，该研究提示急性期Takotsubo心肌病血流储备的损伤是一种可逆性的损伤。Dorbala等[25]研究21例心脏淀粉样变性患者，发现他们的静息MBF [(0.59±0.15)mL/(min·g)]、负荷MBF [(0.85±0.29)mL/(min·g)]和CFR(1.19±0.38)均明显降低，提示CMD在心脏淀粉样变性患者中非常普遍，同时也解释了这些患者心绞痛的原因。

1.3 其他CMD

在医源性CMD患者中，血运重建治疗能有效地解除梗阻动脉，但仍有部分患者心肌再灌注未见明确改善，这种现象称为“无复流”。 “无复流”患者预后差，表现为心肌梗死早期并发症、左心室重塑和病死率升高等，PET可有效地评价此类患者冠状动脉微循环功能和预后情况[26]。

主动脉瓣狭窄也会引起CFR的降低。Rajappan等[27]研究证实主动脉瓣狭窄患者CFR的下降与主动脉瓣口面积和舒张期灌注时间缩短相关，而不与左心室质量增加相关，阐述了主动脉瓣狭窄患者中CMD发生的新机制。

炎症可通过多种方式损害冠状动脉微血管的功能，对CMD的发生发挥着重要作用。即使在疾病的早期阶段和无明显阻塞性CHD的情况下，炎症性疾病患者，如系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎等，也会观察到CFR的显著降低[28-29]，而且Liao等[30]的研究显示，CFR的降低(<2.0)明显增加了类风湿性关节炎患者的全因死亡风险(HR=2.4， 95%CI1.4～4.2)。

2 SPECT评估CMD的临床应用进展

2.1 传统SPECT MPI在MVA中的应用

既往已有大量研究采用传统SPECT MPI评估MVA或心脏X综合征，主要通过视觉或半定量方法进行心肌缺血部位、程度和范围[31-32]、治疗效果以及预后的评估[33]。有研究[34]显示MVA患者心肌缺血的特点主要表现为可发生在任何心肌节段，以多节段受累为主、程度较轻的可逆性缺血。但传统SPECT MPI对心肌灌注异常(心肌缺血)的检出率并不高，Saghari等[31]报道为36.1%，揭示了传统SPECT MPI对轻度、弥漫、均衡型心肌缺血检测的局限性，而心肌血流定量技术可弥补传统SPECT MPI在这方面的不足，从而提高诊断的灵敏度及准确度。

2.2 SPECT血流定量在CMD的临床应用

SPECT血流定量技术在不断完善，多项SPECT与PET对比研究已证实二者测定的MBF和CFR具有良好的相关性和一致性[35-37]。上述研究也说明SPECT可通过图像重建和完整的物理校正等新技术来弥补自身检测灵敏度低以及采集信息量不足等缺陷，确保测量的准确性。

目前SPECT心肌血流定量技术的临床应用还局限于CHD诊断效能的研究，尚无应用于CMD诊断和预后评估的大宗报道。Tsuda等[38]收集了46例CKD患者和46例非CKD患者进行对照，SPECT血流定量参数为静息时K1值、负荷时K1值和MFR指数(K1值指显像剂从血液进入心肌细胞的速率，MFR指数=负荷时K1值/静息时K1值)，该研究结果显示CKD组静息K1值为0.21(0.17～0.25)，高于对照组的0.19(0.16～0.22)(P=0.040)；CKD组和对照组的负荷K1值分别为0.40(0.32～0.46)和0.42(0.35～0.46)，二者无统计学差异；CKD组MFR指数为1.86(1.69～2.22)，低于对照组的2.19(1.93～2.41)(P<0.001)，说明CKD患者MFR指数的降低是由于静息K1值增加所导致，同时也印证了CKD患者的静息MBF会升高。Khaing等[39]展示了3例患者(冠状动脉三支病变患者、合并扩张型心肌病的CMD患者及经皮冠状动脉介入治疗后合并CMD的患者)采用D-SPECT进行血流定量评估的情况，分别展示了前降支、左回旋支、右冠状动脉三支血管及左心整体的静息MBF、负荷MBF及CFR，说明SPECT心肌血流定量技术可检测出不同心血管疾病中合并存在的微循环功能障碍。

3 总结及展望

综上，CMD广泛存在于包括CHD在内的心血管疾病中，在不同疾病的发生和发展过程中担任着不同的角色和作用，是心血管疾病患者精准防治的一个新的切入点，因此，准确和易行的诊断及评估方法是CMD研究及发展的必要条件。PET作为测定MBF和CFR的无创金标准，在CMD的诊断、危险分层及预后评估中发挥了重要作用，但在指导治疗决策方面的应用有待进一步探索和提高。SPECT血流定量技术临床应用虽处于初始阶段，但凭借其较PET成本低及易推广等优势，又可弥补传统MPI在检测轻度缺血或“均衡型”缺血中的不足，未来将会有广阔的应用前景。目前由于有创金标准IMR测量较为困难，成本较高，以IMR为金标准的对比研究还相对较少，未来还需更多相关研究，为核素心肌血流定量技术的合理应用提供有力证据。