艾司氯胺酮临床应用的研究进展

2023-04-05于松杨

当代医药论丛 2023年4期

朱慧，于松杨

（1.滨州医学院第二临床医学院，山东烟台 264003 ；2.威海市立医院麻醉科，山东威海 264200）

氯胺酮在20 世纪60 年代被批准应用于临床麻醉。但此药具有神经损伤作用。有研究显示，氯胺酮可以诱发新生动物神经缺陷和神经元细胞死亡。此药曾是深受大家喜爱的完美的麻醉剂，而这一角色被改变的一个重要原因就是它的精神副作用[1]。研究表明，氯胺酮是由其两种光学对映体——左旋和右旋氯胺酮组成的苯甲酰己基胺衍生物[2]。1971 年，hudyma 等将艾司氯胺酮从氯胺酮中拆分出来。20 世纪90 年代，艾司氯胺酮注射液在德国等欧洲国家上市，用于临床镇痛和镇静。此药不仅麻醉镇痛催眠作用强，且使用剂量小，现已广泛应用于临床。此药于2019 年在我国正式上市，随后得到了医务工作者的广泛关注。本文主要对艾司氯胺酮作用机制及临床应用的研究进展进行分析。

1 艾司氯胺酮的作用机制

我们现在临床常用的氯胺酮是由两个纯光学异构体组成的手性结构物, 这两个异构体的麻醉效力和结合位点不同[3]。艾司氯胺酮的作用位点与外消旋氯胺酮相同。氯胺酮的作用机制复杂，可以与很多结合位点结合，例如：谷氨酸结合位点、NMDA(N- 甲基-D-天冬氨酸)和非NMDA 受体[4]。氯胺酮的促遗忘、镇痛、保护神经等作用与NMDA 受体的拮抗作用有关，右旋氯胺酮对NMDA 受体的活性是其对映体的3 ～4 倍[5]。除此之外，氯胺酮还与阿片受体、单胺受体、胆碱受体、烟碱受体和毒扁豆碱受体等结合位点相互作用。左旋氯胺酮对阿片受体的亲和力仅为右旋氯胺酮的1/2 ～1/3。氯胺酮还可以与钠通道、L 型钙通道和钾通道相互作用而产生其他作用[6], 例如氯胺酮的局部麻醉特性与氯胺酮对钠通道的拮抗作用有关[7]。艾司氯胺酮在麻醉效力方面是外消旋氯胺酮的2 倍[8]。研究发现，创伤后给予亚麻醉剂量的氯胺酮能够抑制颅脑损伤后IL-6 和TNF-α 的产生, 发挥抗炎作用，提高ATP 含量，减少自噬蛋白的合成，初步揭示了亚麻醉剂量氯胺酮神经保护的作用机制[9]。Zou 等[10]研究发现，对正在发育过程中的动物使用氯胺酮，则会使更多的神经细胞凋亡。艾司氯胺酮的使用剂量比氯胺酮小，清除率比氯胺酮高，所以相比之下艾司氯胺酮的神经毒性会小很多。当机体发生炎症反应时，会产生大量的促炎因子；而有研究表明，艾司氯胺酮可以降低这些炎症因子的水平，从而产生抗炎作用。Luggya等[11]进行的一项随机临床试验也证实，在择期手术中使用小剂量的艾司氯胺酮可以降低患者的IL-6 水平。

2 艾司氯胺酮的临床应用

2.1 小儿麻醉

小儿各项生理功能的特殊性决定了小儿麻醉需要比成人麻醉更加慎重，尤其在药物使用剂量方面需要更为严格。艾司氯胺酮可以保持心肺功能的稳定，并且缓慢给药后还可以保留自主呼吸。自此药上市以来，大量的研究已证实其安全性较高，可以用于小儿手术的麻醉[12]。

2.1.1 麻醉前用药刘光等[13]对行尿道下裂手术的患儿（观察组）在麻醉诱导前静脉注射艾司氯胺酮0.5mg/kg，结果显示观察组患儿的术中疼痛评分显著低于对照组，并且观察组炎症因子水平显著下降，不良反应较轻，对其术后康复有益。Marhofer 等[14]在研究中将艾司氯胺酮通过直肠给药用于小儿麻醉前，结果显示，单用艾司氯胺酮组和艾司氯胺酮与咪达唑仑合用组的麻醉效果没有显著差异，但是单用艾司氯胺酮组的不良反应比另外两组多，可见对于艾司氯胺酮经直肠用于小儿麻醉前还需要进行更多的研究。

2.1.2 镇痛镇静艾司氯胺酮具有明确的镇痛作用，其可以促使人体产生一种特殊的麻醉状态（即分离麻醉），其促发这种麻醉状态的效果优于其他麻醉镇痛镇静药，且镇痛时间长[12]。Koinig 等[15]进行了一项对比在儿童骶管内和肌肉中注射艾司氯胺酮效果的研究，结果发现，在骶管内注射艾司氯胺酮比肌注作用时间更长，效果更好，注射后血流动力学平稳，且不会引起呼吸抑制。艾司氯胺酮还可以与局麻药布比卡因联合应用于骶管阻滞，镇痛时间远长于单独使用布比卡因，不会增加患儿的血压心率，没有任何不良反应[16]。研究发现，对肠套叠需行复位患儿进行镇静时，相比吗啡组，使用艾司氯胺酮组的镇静成功率更高，达到90%，且复发概率低，同时还可以缩短手术时间和住院时间[17]。Haeseler 等[18]将咪达唑仑复合艾司氯胺酮用于小儿磁共振检查中的镇静，结果显示镇静效果好，患儿的住院时间缩短，且没有发现明显的不良反应。

2.1.3 急诊科的应用 Patel 等[19]进行了一项回顾性研究，发现为急诊科前臂骨折患儿使用艾司氯胺酮进行镇静的效果较好，151 例患儿中无1 例出现不良反应。Kuypers 等[20]发现，儿科患者在急诊科进行镇痛镇静（PSA）治疗时最常使用的药物是艾司氯胺酮，而异丙酚更适合用于年龄大一点儿的患者。

2.2 成人麻醉

2.2.1 全身麻醉目前已证实艾司氯胺酮可以安全地用于成人麻醉的诱导和维持中，适用于多类手术。Tu 等[21]将80 例老年患者随机分为对照组和观察组，观察组给予艾司氯胺酮(0.5mg/kg) 和异丙酚诱导，对照组给予舒芬太尼和异丙酚诱导；结果显示，艾司氯胺酮更利于老年患者的血流动力学稳定，可减轻应激反应、炎症反应，对患者术后认知功能的恢复有利。有研究者[22]在心脏手术中行麻醉诱导之后，为患者静脉注射艾司氯胺酮75μg/kg,15 分钟后以1.25μg/kg/min 的速度持续泵注此药48 小时；结果显示，术后患者使用镇痛药物的剂量明显少于安慰剂组，其镇痛满意度更高，认知功能和镇静评分较好。有研究者[23]在脊柱手术中为患者静脉注射艾司氯胺酮0.5mg/kg,然后继续为其静脉滴注此药0.25mg/kg/h，直到手术结束；结果显示，术后1 年艾司氯胺酮组每天使用止痛药的药量减少，视觉模拟评分较低，患者术后仍工作的比例高于安慰剂组。

2.2.2 椎管内麻醉有研究[24]表明，艾司氯胺酮能够以硬膜外输注的方式用于胸外科手术中。该研究中，对照组从切皮开始使用0.25% 罗哌卡因，术中以6mL/h 的速度持续硬膜外输注此药；氯胺酮组使用艾司氯胺酮，以0.25mg/kg/h 的速度硬膜外给药。结果显示，氯胺酮组术中使用芬太尼的剂量显著小于对照组，术后48 小时内的镇痛效果也优于对照组，且没有明显的不良反应。Himmelseher 等[25]在研究中将艾司氯胺酮联合罗哌卡因硬膜外麻醉应用于全膝关节置换术中，对照组只使用罗哌卡因进行硬膜外麻醉，观察组使用罗哌卡因和艾司氯胺酮（0.25mg/kg）进行硬膜外麻醉，术后都采用罗哌卡因进行硬膜外自控镇痛。研究结果显示，两组在术中和术后8 小时内的镇痛评分和疼痛程度无明显差异，但在术后24 小时和48 小时，联合使用罗哌卡因和艾司氯胺酮的患者其疼痛评分和疼痛程度明显低于单用罗哌卡因的患者。

2.2.3 神经阻滞麻醉有研究者[26]为接受臂丛神经阻滞麻醉的上肢手术患者在切皮前10 分钟缓慢静脉注射艾司氯胺酮0.5mg/kg，结果显示，使用艾司氯胺酮的患者术中的血流动力学指标比安慰剂组更稳定，且不抑制呼吸，术后使用镇痛药更少。

2.3 产科麻醉

有研究[27]表明，艾司氯胺酮用于剖宫产手术中安全有效，对胎儿和产妇没有明显的不良影响，且不影响母乳喂养。该研究中在进行硬膜外麻醉后，先为产妇肌内注射艾司氯胺酮0.5mg/kg, 待胎儿出生10 分钟后再以2μg/kg/min 的速度持续静脉注射此药12 小时，术后行吗啡静脉注射自控镇痛。结果显示，这些产妇的血流动力学指标和不良反应发生率与安慰剂组无明显差异，但其在术后首次追加吗啡的时间明显更长, 吗啡消耗总量更少，镇痛效果更好。

2.4 镇痛

艾司氯胺酮的镇痛作用有目共睹，这可能与艾司氯胺酮可以减轻病人术后的内脏疼痛敏感化有关[25]。艾司氯胺酮的镇痛效果与剂量有关系，Argiriadou 等[28]将艾司氯胺酮用于腹部手术，他们将行腹部手术的病人随机分为三组，第Ⅰ组注射生理盐水作为安慰剂组，第Ⅱ组在术前给予艾司氯胺酮0.5mg/kg, 第Ⅲ组术前给予艾司氯胺酮0.5mg/kg, 术中每隔20min 重复注射艾司氯胺酮0.2mg/kg。结果显示，第Ⅲ组病人术后追加使用额外镇痛药（非甾体抗炎药）的剂量小于前两组，其情绪比前两组更好。Snijdelaar 等[29]研究了前列腺癌根治术中使用艾司氯胺酮的镇痛效果，分别在诱导前5 分钟静脉注射0.1mg/kg 艾司氯胺酮（观察组）或者生理盐水（对照组）, 之后持续泵注2μg/kg/min的艾司氯胺酮或生理盐水，术中若有血压、心率升高超过基线10% 的情况（表明可能存在镇痛效果不佳的情况），则通过静脉给予吗啡50mg/kg 来完善镇痛，缝皮时停止泵注艾司氯胺酮或生理盐水，术后让患者使用自控镇痛泵进行镇痛，镇痛泵里的药物是艾司氯胺酮和吗啡或生理盐水和吗啡。研究结果显示，使用艾司氯胺酮的观察组其镇痛镇静效果优于对照组，并且前者在术中和术后48 小时的吗啡用量比后者减少约三分之一，可见艾司氯胺酮的镇痛效果很好。

2.5 诊断性检查中的应用

将艾司氯胺酮与苯磺酸瑞马唑仑联合用于内镜下逆行胰胆管造影术中，病人镇痛效果好，苏醒时间短，呼吸和循环系统稳定[30]。有研究[31]显示，在宫腔镜检查中，丙泊酚复合艾司氯胺酮组比单独丙泊酚组的苏醒时间更短，应用艾司氯胺酮可减轻术后宫缩痛，减少丙泊酚用量。小儿MRI 检查中使用艾司氯胺酮联合丙泊酚进行镇痛镇静的效果好，且安全性较高[32]。

2.6 难治性癫痫持续状态的治疗

难治性癫痫持续状态发生时突触上NMDA 受体进行性增加，作为NMDA 受体的拮抗剂，艾司氯胺酮可用于难治性癫痫持续状态的治疗[33]。当一线和二线药物治疗无效时，可以在脑电图的监测之下使用艾司氯胺酮治疗难治性癫痫持续状态，并且研究显示在早期使用效果最好[34]。

2.7 抗抑郁

2019 年美国食品药品监督管理局批准艾司氯胺酮鼻喷剂应用于难治性抑郁症的治疗。艾司氯胺酮的抗抑郁作用机制比较复杂，比较流行的相关学说首先是艾司氯胺酮对NMDA 受体的阻断和AMPA 受体的激活可促进脑源性营养因子的释放，从而产生抗抑郁作用；其次是艾司氯胺酮可促进突触的发生和增强[35]。早在2000 年就有研究表明，静脉注射氯胺酮可使抑郁症患者在72 小时内有明显的症状改善[36]。Wang等[37]研究了不同剂量艾司氯胺酮对宫颈癌患者的抗抑郁作用，结果显示，0.5mg/kg 和0.25mg/kg 的艾司氯胺酮的镇痛作用和短期的抗抑郁作用比消旋氯胺酮好，且高剂量的疗效优于低剂量。有研究者[38]在剖宫产手术中于胎儿娩出后为产妇静脉注射0.5mg/kg 的艾司氯胺酮（浓度1mg/mL）, 输注10 分钟，结果显示这些产妇术后使用镇痛药的剂量、术后3 天和6 周的爱丁堡产后抑郁量表评分均低于对照组。