高 远

（上海市松江区方塔中医医院药剂科，上海，201600）

参附注射液（Shenfu injection，SFI）是通过提取人参、附子的有效成分而制成的中成药注射液，具有益气温阳之效，目前临床已广泛应用于各种休克、感染等急危重症的治疗。结合临床及文献发现，其对于部分创伤及出血性疾病也有一定的疗效，而理论可归根于“温阳补气摄血”。在传统中医药概念中，出血为血不行脉而出，或内外邪患迫血而血行过速，或脉伤而血脉破损，或血脉不通而阻血，但其根本在于血中无形之气，对于有形之血的调摄。故言不可见血止血，也言“有形之血不能速生，无形之气速当急固”。在出血病变之时，予以温阳补气之法，可有效调摄血脉。其调摄可为双向效能，血虚则气推血行，或气血互生，可填补容量不足、改善血流整体状态；血凝则温化气盛，气促血脉通行，或可抗凝抗栓；血脱则可摄血留于脉中，或可改善凝血、调控血管内皮；基于脾肾先后双天的温补，效能深入到血络微循环，扶正固脱或可对全身脏腑血脉均有疗效，如预防性保护胃肠道功能、肾脏功能等。本文基于此理论并结合近年来的相关研究进行综述，深入研究SFI 在出血性相关疾病方面的研究进展。

中医药在出血性疾病的运用诊治历史已有千年，在大量失血后，人参为补气固脱的首选，而附子也为回阳挽逆的要药，特别是针对虚寒之体，更为合适。目前，SFI 在急危重症的运用研究中逐渐证实其回阳救逆、益气固脱的作用。有研究者从理论层面认为其可作用于凝血纤溶系统，减少凝血酶和纤维蛋白原的损耗，不仅能辅助输血治疗，还可降低大量补液输血带来的循环负荷、提高心脏的功能储备[1]。于是，在早年有部分医家系统地运用SFI 治疗溃疡出血和食管曲张静脉破裂出血，均取得了不错的疗效[2-3]。随着研究的深入，其对于出血性疾病的范围及具体的调控机制都有相应的探讨，目前作用方向大致可分为补充血流容量、调节容量负荷、抗凝抗血栓、调节脏器血流及全身免疫系统。

1 温阳补气生津——容量补充与容量负荷调控

1.1 基础研究

基于气血互补理论，针对失血性的疾病，可双向调整血液状态。有中国学者运用SFI 治疗失血性休克（hemorrhagic shock，HS）的实验猪，发现SFI 可通过抑制细胞凋亡、抑制促炎细胞因子的形成、降低内皮活化水平，保证血流量[4]。另一个类似的研究也针对HS 猪模型，发现SFI 组的脑微血管内皮损伤和间质水肿减轻，提示SFI 可改善脑部微循环供血，减轻脑损伤，其机制可能为诱导一氧化氮合酶（nitric oxide，NO）和水通道蛋白（aquaporin，AQP）-4 的表达相关[5]。另一个研究利用SFI 干预猪心肌缺血-再灌注术后，发现SFI 可改善冠状动脉血流，可能与肿瘤坏死因子、e-选择素相关[6]。一项针对心肺复苏的研究以16 头白猪作为研究对象施以SFI，将其麻醉后测量冠状动脉灌注压，发现SFI显著改善了微血管的循环[7]。在早期还有一项针对大鼠胸主动脉环收缩的研究发现，SFI 可引起胸主动脉明显舒张，这与NO 相关，并且发现其中红人参皂苷可能是SFI 血管扩张作用的主要活性成分[8]。

1.2 临床研究

当研究逐步深入到临床，针对全身性容量不足的疾病，张建峰等[9]发现运用SFI 治疗对老年HS 患者效果良好，可改善血流动力，调整内皮功能，减轻炎症反应，对于远期脏腑损伤有预防作用；同样，针对脑血管疾病的研究发现，SFI 可促进颅内高压合并HS 患者复苏，有效改善脑氧代谢和血流灌注，降低颅内压，利于神经功能康复[10]。另一项类似的研究也提示SFI 在治疗外伤性蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）时，可降低患侧大脑中动脉的平均血流速度，改善脑血管痉挛状态，保证有效灌注压，真正形成了双向的血流调节和容量的负荷保护[11]；而其相应的颅内靶点主要还是集中在脑脊液NO、内皮素-1 的调节[12]。另一项研究发现，对急性失血后再灌注早期应用SFI 可降低脑AQP-4 的表达，以此改善脑血流状态[13]。除了对脑血管的血流调整，针对心肺相关血管血流也有良好的调摄作用，刘亮等[14]发现在冠状动脉内注射SFI 可调节急性冠脉综合征术中慢血流-无复流的状态，改善微血管灌注，促进患者预后；马民等[15]则是针对急性肺损伤的血管病变展开研究，发现利用SFI 可改善血管内皮性质，其观察指标主要也是集中在NO、内皮素等。可见SFI 对心、脑、肺等重要器官的血流容量具有一定的保护调整作用。

2 温化痰瘀——抗凝抗血栓

血液的内外凝血系统是控制出血性疾病的关键，抗凝是极其关键的环节，而归于血凝，多为寒结血凝，或夹饮夹痰，参附则温化气盛，气复可促血脉通行，温血则可化寒通脉，以此抗凝抗栓；但见血脱，又可摄血留于脉中，或可改善凝血、调控血管内皮等，充分体现了双向调摄的作用特点。一项针对心跳、呼吸骤停的猪模型研究发现SFI 可降低组织因子、凝血酶-抗凝血酶复合物、组织因子途径抑制剂、组织纤溶酶原激活剂和纤溶酶原激活剂抑制剂1 水平，升高抗凝血酶Ⅲ和蛋白C 水平，另外SFI 还可降低可溶性血栓调节蛋白和可溶性内皮蛋白C 受体水平，表明SFI 可抑制心脏骤停后的凝血-纤溶功能障碍，这可能与减轻内皮损伤和改善系统代谢有关[16]。

2.1 复苏与休克

在临床研究中，有研究发现多发伤伴HS 患者在基础治疗上可联合SFI 治疗，可改善凝血及炎症因子，促进复苏，减少不良反应发生[17]。另一项纳入98 例研究对象的研究也发现SFI 可改善HS 患者的凝血功能，改善高凝状态，纠正凝血功能紊乱，减少休克后期弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）、多 器 官 功 能 障 碍 综 合 征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）、全身炎症反应综 合 征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）的发生[18]。最近的一项120 例大样本的研究则进一步证明了早期运用SFI 治疗多发伤合并HS 可改善凝血功能和炎症反应[19]。

2.2 感染合并凝血紊乱

临床上更多研究发现，SFI 可有效干预感染合并凝血的病变，或许一方面是基于SFI 的扶正固脱之性，可有效提高患者免疫力、减轻感染，另一方面则是温阳补气对于气血的调整。一项小样本研究针对脓毒症肺损伤，发现SFI 可有效降低感染因子、D-二聚体水平，缩短凝血时间，还可提高纤维蛋白原水平[20]。一项针对小儿脓毒症的研究也同样发现，SFI虽然不能整体改善死亡率，但是联合低分子肝素对于凝血具有积极的作用[21]。除了脓毒症，更多的研究集中于肺部感染的病变，一项研究将SFI 联合糖皮质激素治疗重症肺炎，发现SFI 可改善凝血指标和血管内皮功能指标，并且最终改善急性生理学和慢性健康状况评价（APACHE）Ⅱ评分[22]。同样的研究则是将SFI 和炎琥宁联合，发现SFI 组可改善患者凝血状态，调节凝血功能相关指标，如血栓弹力图、D-二聚体、血小板等，可预防DIC 的发生[23]。

2.3 颅内血管病变和外科术后

另一个重点领域是颅内相关血管的病变，主要是针对术后及远期的血栓防治，这也是SFI 对于全身性血液循环的促进。一项针对创伤性SAH 患者的研究发现，SFI 结合尼莫地平注射液可改善炎症及凝血，减少脑血管痉挛和脑积水等不良反应[24]。另一个SAH 的研究同样发现早期应用SFI 可有效预防血管痉挛，预防颅脑损伤后微血栓的形成，降低脑梗死风险[25]。一项脑梗死研究发现SFI 可特异性地改善凝血指标，改善脑梗死高凝状态[26]。同样，外科手术后患者也面临着重大的血栓风险，一项腹部手术后研究发现，利伐沙班联合SFI 可调节血小板及凝血功能，有效预防腹部手术患者术后深静脉血栓（deep venous thrombosis，DVT）[27]。另一项大样本研究进一步核实了SFI 对腹部术后下肢DVT 有预防作用，主要可改善微循环，促进侧支循环形成[28]。除了腹部手术，一项针对髋关节置换术的术后研究发现，不同于通常的剂量，大剂量SFI 可有效改善患者术后高凝状态、预防DVT 形成，相关指标主要还是集中于凝血及D-二聚体水平[29]。一项更大范围的骨科创伤手术研究发现，在麻醉前更早地给予SFI可有效减少术后DVT 的发生[30]。

3 固护脾肾、气血生化——调节脏器血流及全身免疫系统

人参附子二药，其中人参可入五脏，大补五脏元气，而附子则上助心阳、中温脾阳、下壮肾阳，二者基于脾肾先后双天的温补，效能深入到血络微循环，扶正固脱或可对全身脏腑血脉均有疗效，以此保证相关的脏器血流和气血供应，如预防性地保护脑功能、胃肠道功能、肾脏功能等。

一项研究将60 例严重创伤失血患者和30 名健康人对比，发现SFI 可改善T 细胞亚群和NK 细胞的免疫障碍[31]。基于“肾主骨”理论，骨髓为肾精之精华。针对一项因多发性骨折失血过多者的研究发现，SFI 通过骨髓腔的有效输注，可间接加强心肌功能，充盈组织灌注，改善组织缺血缺氧[32]。一项针对脑微出血的病例研究发现，加用SFI 可改善出血，并且减少对于认知障碍的损伤，其机制可能是调节血清中胱抑素C（CysC）和糖（Glu）指标变化[33]。另一项针对动脉瘤性SAH的研究发现，SFI 联合亚低温可维持肺氧合功能，通过调节机体神经体液等可具有一定的脑、肺保护功能，这也客观体现了气血津液对于肺脏功能的维护[34]。除了肺保护，另一项研究则是在猪复苏模型中运用SFI，发现其可明显减轻复苏后肾损伤[35]。其机制可能与抑制系统炎症和细胞凋亡有关，反映了温肾壮肾之效；同样，基于温阳健脾补气，SFI 可有效保护胃肠道功能，在一项针对复苏的大型研究中，与常规液体复苏相比，SFI 可维持肠道微循环灌注，有较强的对肠道损伤的保护作用[36]。

4 讨论与总结

综上所述，目前SFI 针对出血性相关疾病，不论是大血管还是微循环都有相应的运用，其主要运用在失血性休克、重症感染后凝血紊乱、心肺复苏、冠脉病变、颅内出血、相关外科手术术后等。治疗原则集中于三个方面：一为保护容量负荷和血液循环；二为对于凝血纤溶系统的双向调摄，在抗凝抗栓、止血方面的积极运用；三则通过扶正固脱补气，可对全身免疫及脏腑血流供应起到重要的保护作用。但是，目前的研究还存在一定的问题。首先，是关于运用SFI 的理念以西化式思维为主，而逐渐脱离了对于中医药本身的功效和治疗原则的思考，因此，需要更多地聚焦于人参与附子二药的中医药性质，可在根本上不断拓宽运用范围，观察运用的边界和范围；其次，急危重症的SFI 运用，要更加注重剂量的研究，正所谓“不传之秘在于量”，面临疾病的凶险则更加需要突破的勇气，关于剂量的进一步深入，也是对于规范化运用中医药、合理量化中医药制品的重要步骤；最后，进一步发挥中医药整体化、辨证统一的思维特点，深入SFI 对于多脏腑功能保护的研究，特别是对于人体先天、后天的脾肾二脏的保护，尽量在未病及已病时提前固护，发挥中医药治未病、防病变的特点和优势。