刘晨鸣 董家铭 柴应杰 鲁葆春

胆囊癌是最常见的胆道恶性肿瘤之一，在全球消化道肿瘤中排名第6位[1]。胆囊癌发病率具有地理差异性，在北美的发病率较低，但在智利、印度和日本等国发病率相对较高，在中国发病率大约为（1.00～1.30）/10万[2-3]。据美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer,AJCC）报道，晚期胆囊癌的5年生存率不足5%[4]。根治性手术切除是唯一能够提供治愈机会的方式。然而，由于早期缺乏特异的临床表现，大多数患者确诊时已为晚期，从而丧失进行根治性手术机会[5]。由于不同国家地区的医疗中心在诊治胆囊癌水平和临床经验上存在差异，近年来关于外科治疗方面存在很大热议。笔者就近年来有关胆囊癌的外科治疗上存在的热议和争议问题作一综述，现报道如下。

1 基于第8版AJCC指南中不同T分期胆囊癌的治疗进展

1.1 Tis和T1a期 对于Tis或T1a期胆囊癌患者，单纯胆囊切除是最佳的治疗方法已成为国内外专家的共识，且治愈率超过90%，甚至接近100%，但在处理胆囊时应谨慎小心以避免胆囊破裂使肿瘤播散。

1.2 T1b期 关于T1b期胆囊癌手术方式的选择上，近年来争议不断。Yuza等[6]发现，只要进行精确的组织病理学诊断，大多数T1b期胆囊癌为局部病变，若其浸润深度局限在肌层，且不涉及手术切缘，进行单纯性胆囊切除术即可，无需另外进行根治性切除术。此外，有文献统计显示，对于此期患者，接受单纯胆囊切除术与扩大切除术相比，其中位生存期相似[7]。Lee等[8]对T1期胆囊癌相关研究进行系统评价，结果显示，单纯胆囊切除术是治疗T1期胆囊癌的最佳方式，扩大切除术与单纯胆囊切除术对该期预后的影响无差异。

然而，也有研究成果表明，与单纯性胆囊切除术相比，胆囊切除术加淋巴结清扫或胆囊癌根治术均能改善T1b期胆囊癌患者的预后[9]。由于此期已侵犯至胆囊壁肌层，若肿瘤位于肝侧，而该侧胆囊无浆膜层，癌细胞容易由胆囊静脉回流进入肝脏发生肝床的微转移，故目前《胆囊癌诊断和治疗指南（2019版）》建议对T1b期胆囊癌行距胆囊床2 cm以上的肝楔形切除术和区域淋巴结清扫，美国国家综合癌症网络指南也支持T1b期胆囊癌的根治性切除和门脉淋巴结清扫[10]。

1.3 T2期 AJCC根据术前肿瘤位置对T2期胆囊癌进行了分类：腹膜侧肿瘤（T2a）和肝脏侧肿瘤（T2b）。近年来，多项研究报道肿瘤部位是影响预后的重要因素：T2b型直接经肝内静脉或淋巴途径引流，而T2a型通常经肝包膜途径引流[11]，这种引流路径的解剖学差异可能是生存率存在差异的原因之一[12]。T2b型可向肝脏扩散，建议行肝切除术以达到R0切缘；T2a型与肝脏分离，不需要肝切除术来达到阴性切缘[13]。

有学者研究发现，对该期患者，扩大切除术与单纯胆囊切除术相比对预后改善无明显作用[14-15]。然而，加拿大的一项基于当代人群的超大型队列研究发现，对于T2期患者，与单纯胆囊切除术相比，扩大切除术与总生存率提高相关，扩大切除术可作为总体生存期的独立预测因素[16]。

近年来国内外的争议点主要集中在手术范围的选择上，包括肝楔形切除术和肝Ⅳb/Ⅴ段切除术，两者优劣尚不确定。一项对纳入来自韩国、日本、智利和美国数家医院共937例T2期胆囊癌患者的多中心研究发现，不论行肝楔形切除术还是行肝Ⅳb/Ⅴ段切除术，其5年无瘤生存率均相似（74.1%比71.5%，P＞0.05），而行Ⅳb/Ⅴ段切除术需要更广泛的切除，甚至耗费术者更多的时间和精力[17]。因此，若可以保证足够的阴性切缘，楔形切除术似乎更加合理。德国和韩国指南均推荐行胆囊床周围切缘2～3 cm的楔形肝切除术[18-19]，但Chen等[20]在国内开展的一项回顾性多中心倾向匹配得分研究中发现，该期患者行肝Ⅳb/Ⅴ段切除术可显著提高无瘤生存率，但却与围术期并发症发生率更高和住院时间较长相关。因此，手术医师不仅应考虑术后生存期，还应考虑术后并发症的发生及患者生存质量等方面的问题，应综合考虑权衡利弊后再决定手术方案。

1.4 T3～T4期 T3期胆囊癌浸润范围超出浆膜层之外，极易直接浸润胆囊床附近肝实质；同时，胆囊与肝脏之间的结缔组织中存在数支小静脉直接汇入肝脏，癌细胞可通过这些静脉进入肝实质形成局限性肝转移。目前我国最新指南建议，若未发生肝十二指肠韧带淋巴结转移，肝Ⅳb/Ⅴ段切除即可达到R0切除，且安全有效，但仍需在大规模人群中进一步验证其效益[21]。

T4期胆囊癌侵及门静脉主干或肝动脉或超过两个肝外器官及组织，为达到R0切除常需进行扩大肝切除术甚至胰十二指肠切除术，但大范围切除病灶和周围脏器对患者创伤较大，术后并发症发生率较高，因此扩大根治术在实际中不同程度受限。但也有相关研究表明T4期胆囊癌患者施行扩大根治术仍有望获得R0切除，且术后5年生存率显著优于非手术者[22]。

总之，若为此二期患者施行手术，术者应全面评估、趋利避害、术前充分准备（如门静脉栓塞术或胆道引流术）并谨慎手术，应以延长患者生存时间和提高生活质量为首要目的。

2 胆总管切除

Chikamoto等[23]提出T2期胆囊癌根治性切除术中肝外胆管整块切除的概念，因为除了肝外胆管周围浆膜下层的淋巴管外，胆总管黏膜下层的淋巴管更有利于癌细胞的扩散。

但有文献表明，胆总管切除并不能改善预后。Gani等[24]指出，在接受胆囊癌手术的患者中，胆总管切除并没有增加检出的淋巴结数目，且未能显著改善术后生存率。

近年来国内外研究人员主张采用更理性的方法。例如，一项来自美国10家三级机构的肝外胆道恶性肿瘤数据库发现，接受胆总管预防性切除术的T2期胆囊癌患者3年总生存率与未接受胆总管切除术者相当，且两者的治疗指数相当；对于T3期患者，无论切除胆总管还是未切除胆总管，患者3年总生存率均未显示出与淋巴结切除术的治疗价值相关[25]。故常规切除胆总管与较多检出淋巴结数目及改善生存率无关，这与最新AJCC指南相符。因此，根据治疗指数，对于T2及T3期胆囊癌患者，常规切除胆总管是没有必要的。

Kurahara等[26]发现，肿瘤位置是影响预后的一个关键因素，近端型肿瘤有较高神经周围侵犯、广泛淋巴结转移的可能。施行胆总管切除术时，近端型肿瘤患者的术后生存率显著提高。相反，胆总管切除对远端型肿瘤患者的预后没有影响，原因可能与实现了R0切除和肝十二指肠韧带淋巴结清扫有关。因此，对于不同部位的肿瘤，在胆总管问题处理上，术者应结合肿瘤所在部位及手术切缘情况理性选择，以最大程度改善患者预后。

3 意外胆囊癌（incidental gallbladder cancer,IGBC）的处理

IGBC是指术前诊断为良性胆囊疾病，如胆囊息肉、胆囊结石、胆囊炎等，在胆囊切除术中或术后确诊的胆囊癌。由于解剖部位特殊性和症状不典型性，IGBC的早期诊断率和术前诊断率都不高。自腹腔镜手术出现以来，接受腹腔镜下胆囊切除术的患者数量不断增加，IGBC病例数也相应增加。因此，其临床意义值得重视。IGBC接受再次手术主要基于以下两个目的：消除残留病变和准确了解病变程度。对于前者，有必要切除可能残存在周边器官的病灶，如肝实质或胆总管；施行淋巴结切除术，通常包括在手术过程中，为准确的疾病分期奠定基础[27]；再次切除范围通常包括肝Ⅳb/Ⅴ段部分切除或全节段切除、楔形切除并切除肝十二指肠淋巴结[28]。那么，对于IGBC是否需要再次手术，国内外报道各有不同意见。有多项研究报道T1a期IGBC患者通过单纯胆囊切除术可获得长期生存。对于T1b、T2、T3期IGBC患者，目前指南建议若无明显手术禁忌，应在初次手术4～8周后再进行手术[28]。多数学者报道T1b或T2期IGBC患者行再切除术后的5年无瘤生存期明显优于未行再手术的IGBC患者[27]。然而，Kim等[29]一项多中心研究比较了T1b期IGBC患者行单纯胆囊切除术和扩大切除术的手术结果，发现两种手术的5年生存率均超过90%。还有研究表明，对于T2和T3期胆囊癌患者，无论是否再次手术，其生存结局均明显受肿瘤的组织学分化程度和既往胆囊切除术时发生胆汁溢漏这两种独立因素的影响[27]。这就要求外科医师需根据实际情况谨慎地选择手术方式，术中仔细操作。因此，IGBC患者的再次切除指征不仅应由肿瘤分期决定，更应关注首次行胆囊切除术时的病理表现和术中表现。

4 胆囊癌的治疗是否可迈入微创时代

4.1 腹腔镜技术 自腹腔镜手术问世以来，胆囊癌一直被列入腹腔镜手术的禁忌证，然而，近年来已有多例腹腔镜下胆囊切除术治疗胆囊癌的报道，且结果显示腹腔镜手术较开腹手术在治疗早期胆囊癌的许多方面颇有优势。国内多数学者研究发现，腹腔镜组患者的总并发症发生率、术中出血量及住院时间显著低（短）于开腹组，且两组5年生存率及复发率均无明显差异[30-31]，这与Agarwal等[32]研究结论相一致。由于腹腔镜具有可以放大手术视野、多视角操作等微创技术优势，且对机体免疫功能、应激反应影响较小[33]，术者如果能熟练掌握腹腔镜下各种外科基本操作技术并合理地选取病例，腹腔镜技术是安全可行的。此外，国外的一项多中心队列研究发现腹腔镜手术与开腹手术在淋巴结清扫方面收益相似，所能切除的淋巴结中位数均为6个[34]，这与最新AJCC中建议所相符。虽然腹腔镜手术具有这些优势，但由于其安全性和可行性的问题，腹腔镜手术仍处于缓慢发展阶段，一个重要的原因是担心由于对胆囊处理不当、术中胆囊穿孔和CO2气腹导致穿刺孔部位复发或腹膜播散[35]。因此，日本肝胆胰外科学会指南中建议，即使是早期患者也不建议进行腹腔镜手术[36]。然而，近年来随着术者手术操作水平的改善和手术理念的改良，譬如在腹腔镜下肝切除术、腹腔镜下胃癌D2根治术、腹腔镜下胰十二指肠切除术后消化道重建等方面的经验，腹腔镜技术已有一定的可行性。近年来，随着腹腔镜技术的发展，切口转移率下降到10.3%[37]，且Agarwal等[32]、Dou等[38]学者发现，所有接受腹腔镜入路的患者术中若未发生胆囊破裂，则可有效降低复发和腹膜转移的风险。因此，在胆囊癌的腹腔镜手术中，通过谨慎细致的术中操作、常规的塑料袋标本取出及合理控制腹腔气压，可以有效地将穿刺孔复发或腹膜播散的风险降低到可接受的水平。

4.2 机器人系统的应用和发展 随着微创外科技术的快速发展，从腹腔镜手术到机器人手术，微创外科时代又向前迈进了一步。尽管机器人系统在肿瘤手术中的应用存在争议，但机器人手术可以克服目前传统腹腔镜技术所面临的障碍。最近，Goel等[39]比较了机器人辅助下胆囊扩大切除术和开放胆囊扩大切除术，发现前者术中出血较少及住院时间较短。此外，机器人系统还具有以下固有优势：首先，与腹腔镜器械相比，机器人手臂自由度极高，这非常有助于肝十二指肠韧带周围和腹腔右侧进行淋巴结清扫；其次，机械臂的另一个优点是稳定性，这不仅可以避免医源性损伤，而且可以当机立断处理潜在的致命出血；此外，机器人系统可以提供功能性图像以指导手术，对于减少潜在的胆管损伤无疑是有用的[40]。据报道，机器人手术的学习曲线比腹腔镜手术要短[41]。然而，与腹腔镜器械类似，机器人手术中在器械使用上也存在局限性，特别是在腹腔镜肝切除术中广泛使用的超声手术吸引器等器械，目前还不能用于机器人手术[42]。相信通过改进现有机器人系统现有的缺陷，并提高术者的操作水平，机器人辅助下手术有望成为胆囊癌治疗非常有前景的方案。

5 小结

总之，近年来有关胆囊癌的外科治疗发展虽有进展，但进展缓慢，在许多问题上诸如手术方式等方面存在热议，微创技术层面虽有所进展，但效果仍需进一步检验。随着精准医学的不断进步，结合靶向治疗联合免疫治疗等新型治疗技术的蓬勃发展，对胆囊癌患者实行个体化的精细治疗，相信对改善胆囊癌预后获益匪浅。