张 薇 韦雪兰 杨 珣 黄小楼※ 吴高鑫△

心脑血管病是全球病死率和残疾率最高的疾病之一[1]，心肌缺血后冠状动脉供血不足和能量耗竭导致脑循环障碍。据统计，中国心脑血管疾病同时发病约为16%，心脏疾病患者会合并脑卒中10%～45%，脑卒中患者在一周内高发心脏疾病的60%～90%[2]，心脑血管疾病之间存在多种复杂的双向通路[3]。目前临床上治疗冠心病主要以心脏本身为主，当心脏疾病的患者出现了抑郁、焦虑认知功能减退和脑卒中[4，5]等神经系统症状时才会对其进行观察、治疗。心肌缺血致脑损伤机制复杂多样，而临床对于心脑血管疾病的西药治疗仍以抗血小板聚集药和控制血脂药物为主，长期服用不良反应较多更有诱导出血的风险。中医药治疗心脑血管疾病疗效显著、稳定且不良反应相对较少，更为广泛地被患者所接受[6]。鉴于临床心脑同病及药物治疗特点，应用中医药治疗心肌缺血致脑损伤有重要的意义。

1 心肌缺血并发脑损伤与中医理论基础

《黄帝内经》记载：“心者，君主之官，神明出焉”。清晰地说明了人的一切的精神意识思维活动由心主导、五脏六腑与心关系紧密，记载了“心藏神”，阐述了心主司神明的特点。心肌缺血在中医古籍中并无明确的相关记载，根据心肌缺血具有胸部闷痛、剧则彻背气短喘息而不得平卧的症状，可将其归属于中医学中的“胸痹”“心痛”“真心痛”等范畴。关于脑的记载《素问·脉要精微论》中论述到：“头者，精明之府”，提出脑为精气神明聚集之地；《本草纲目》中提到：“脑为元神之府”。清代著名医家张锡纯提出“神明藏于脑，发于心”，脑主神明的基础来源于心主血脉正常的濡养功能，心脑息息相关、一损俱损，互为因果[7]。近代中医各家结合现代医学的发展，提出了“元神在脑，识神在心”，心脑同治的相关理论[8]。

基于现代心脑共同病理基础及中医学整体观念的理论，为进一步研究心脑同治的病机，本文通过对中医药治疗心肌缺血并发脑损伤机制研究进展进行总结分析，旨为心脑血管同时同法防治提供新思路。目前心肌缺血并发脑损伤机制复杂尚未完全明确。研究相关表明，其机制主要与以下几个方面有关。

2 中医治疗心肌缺血并发脑损伤现代机制研究

2.1 中医治疗心肌缺血并发脑损伤与自由基相关性自由基参与了多种器官疾病损伤的发病机制。体内氧自由基浓度增加，超氧自由基离子过度存在于需氧细胞中时，就会产生氧毒性[9]。组织缺血后因氧化应激及氧自由基过度产生，谷胱甘肽过氧化物酶和超氧化酶这2种可清除自由基的酶清除能力下降，导致细胞内氧自由基清除能力失衡[10]。INFANGER等[11]实验观察到小鼠心梗后，下丘脑旁室核(PVN)被慢性激活，PVN神经元的刺激导致NOX4表达和激活增加。宫丽敏等[12]实验观察到心肌缺血大鼠心肌损伤同时引发脑组织损伤，在电镜及光镜下观察到神经元明显变性及坏死、细胞和微血管超微机构改变；脑组织超氧化物歧化酶(SOD)模型组明显表达增加，证实心肌缺血引发脑损伤与自由基相关。中药葛根提取物葛根素有明显扩张冠状动脉和增强脑部血流量的作用[13]，李国峰等[14]研究显示通过葛根素预处理能提高缺血组织超氧化物歧化酶的活性，增加对自由基清除水平。

2.2 中医治疗心肌缺血并发脑损伤与炎症相关性组织受损时通过复杂的炎症反应和补偿级联反应来应对组织损伤[15]，炎症反应使血管内皮受损、血脑屏障通透性改变而引发脑损伤[16]。Evonuk等[17]在心肌缺血小鼠再灌注实验中观察到小鼠术后2个月出现了行为学的异常、产生明显的海马依赖性认知障碍,模型小鼠海马CA1、CA3和齿状回区出现性星形胶质细胞和小胶质细胞肥大及增生，证实了心肌缺血后快速的炎症对海马产生负面影响。赵博等[18]在大鼠心肌缺血再灌注并发脑损伤模型中，检测到大鼠脑组织p-Jak2、p-STAT3表达上升，同时NF-κB活性增高，凋亡因子和促炎因子的基因表达引起不恰当的炎性反应。谢丽荣等[19]实验中通过应用益气活血通络药物脑心通方对心肌缺血大鼠预处理，检测到心脏和大脑皮层中的干扰素α、干扰素调节因子3家族表达量均明显降低，推测脑心通方治疗心肌缺血并发脑损伤可能与炎症相关。

2.3 中医治疗心肌缺血并发脑损伤与细胞凋亡相关性细胞高度程序化死亡是机体自稳态的基本生理现象，目前B细胞淋巴瘤2(Bcl-2)、半胱天冬酶(caspase) 家族蛋白是凋亡信号通路研究的热点，通常在缺血缺氧时通过内外2种方式启动凋亡程序[20]，其内在信号通路的激活可由线粒体启动，内源性刺激和Bcl-2家族蛋白均可促进线粒体通透性过渡孔的开放[21]，细胞凋亡信号的汇合点通路被激活caspase出现级联反应，促细胞凋亡的产生。实验动物研究显示急性心肌缺血后大鼠海马线粒体、核糖体出现外膜变薄、嵴断裂，粗面内质网肿胀、扩张、部分减少，海马组织中Bax 及 Bcl-2表达增多[22]。赵博等[23]在心肌缺血再灌注大鼠模型中观察发现模型组大鼠的经元细胞形态不规则、胞质分布不均且呈空泡状、核固缩溶解，细胞凋亡指数上升。推测心肌缺血并发脑损伤可能与细胞凋亡相关。水蛭具有破血通络等功效，能降低生长因子水平，增加caspase-3表达，抗血小板作用显著，进而减缓因缺血造成的心肌损伤和脑卒中[24]。川芎中主要生物碱川芎嗪，药理作用广泛，可通过下调大鼠SOD活性，降低JAK2、STAT3、Bcl2蛋白表达，抑制心肌细胞凋亡[25]。包萨如拉等[26]在大鼠脑梗死模型中发现；应用川芎嗪干预脑梗大鼠能调节ROCK-JNK信号通路，使其Rho A、Rock2、JNK蛋白表降低，通过减少脑神经元细胞的凋亡对脑组织起到保护作用。

2.4 中医治疗心肌缺血并发脑损伤与兴奋性氨基酸相关性氨基酸类神经递质能完成感觉信息及运动指令等传导，天冬氨酸(Aspartic acid，Asp)和谷氨酸(Glutamate，Glu)为兴奋性氨基酸(EAA)中最主要的氨基酸且广泛存在于中枢神经系统内[27]，心肌缺血引发脑损伤后受损的神经元细胞对EAA摄取能力降低[28]，海马区受损明显、过量EAA与N-甲基-D-天门冬氨酸受体、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体结合，Na+、Cl+、离子通道被迫开放，离子和水内流[29]最终导致脑细胞水肿，EAA还能诱导氧自由基生成、线粒体钙超载及星形胶质细胞能量代谢异常，级联反应对脑神经元细胞产生毒性[30]。王洁等[31]既往研究心肌缺血后海马组织中神经性营养因子TrkA和TrkB表达升高，进一步研究发现心肌缺血大鼠经电针针刺心俞、神门穴后，大鼠心肌、海马中Asp、Glu浓度亦明显降低[32]。中药银杏归心、肺两经，有活血化瘀等功效，王德秀等[33]通过建立大鼠脑损伤模型，观察得出银杏干预组大鼠学习记忆力明显改善、EAAT2蛋白下降。其中医治疗心肌缺血并发脑损伤作用可能与降低兴奋性氨基酸相关。

2.5 中医治疗心肌缺血并发脑损伤与线粒体功能相关性线粒体是人体主要的能量转换工厂，通过三羧酸循环及氧化磷酸化合成ATP，为全身组织供能，线粒体氧化磷酸化作用促使ROS产生增加[34]，ROS破坏线粒体膜，线粒体内外离子失衡、膜电位去极化改变、影响ATP生成[35]，细胞供能减少，从而走向衰亡。Kumfu等[36]通过建立大鼠心肌缺血模型观察到模型组大鼠脑ROS、脑线粒体去极化和脑线粒肿胀程度均高于假手术组。Surinkaew等[37]在研究中发现大鼠心肌缺血注射线粒体融合启动剂后，心肌缺血大鼠的血脑屏障链接蛋白变紧密，同时损伤后巨噬细胞的浸润减少。推测心肌缺血并发脑损伤的机制可能与线粒体供能障碍有关。补气、活血化瘀等药物在临床被广泛应用于治疗心脑血管疾病。周荣荣等[38]用补气药人参黄芪建立药网络药理学联系，发现通过线粒体相关通路调节HADHA等靶标从而调控线粒体功能。王雪[39]实验研究得出活血化瘀药三七、川芎可通过调控线粒体AMPK/mTOR信号通路，延缓血管内皮细胞衰之，从而对心脑血管起到治疗作用。

3 小结

目前对于心肌缺血并发脑损伤在认知与治疗上仍有诸多方面的不足，临床上治疗主要以心脏疾病为主，脑功能的损伤常被忽略，从而导致疾病治疗被延误、疾病预后不佳。心肌缺血并发脑损伤是多种因素影响下机体发生级联反应造成一损俱损的病理状态，发生机制复杂。心脑同病、同治有坚实的中医基础理论作支撑，以现代生理病理作基础，体现了中医辨证论治和整体观念思想，心脑同治已成为临床心脑血管疾病治疗和实验研究的热点问题之一，在治疗上西药的治疗及手术后的诸多问题均给患者带来诸多不良反应。中医在治疗心脑血管疾病上疗效显著，优势较大。其治疗疾病机制不明确仍有待于进一步研究和挖掘，有些中医疗法也出现一定的毒副作用与禁忌证，应在中医药的毒副作用与禁忌证上进一步进行研究，以期更全面客观地了解中医药的治疗优势，为临床提供更科学的理论基础和治疗方法。