刘雨翀 刘同亭

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)是一种累及直肠与结肠的肠道炎症性疾病，以腹痛、腹泻、呕吐、黏液脓血便，或伴全身症状为主要临床表现，反复发作，病因尚不明确。有流行病学研究表明，UC在世界范围内的发病率及病变率逐年升高[1]，严重危害人类健康。分析全国文献纳入的UC患者，证属大肠湿热的占比高达34.8%[2]。本文拟从肠道黏膜屏障结构、UC的肠道黏膜表现、湿热型UC的中医认识及中药及复方治疗UC的应用等方面加以论述。

1 肠道黏膜屏障结构

肠道黏膜在肠道表面主要形成4种屏障结构，包括机械、免疫、生物及化学屏障，其中机械屏障起最主要作用。研究表明，肠黏膜屏障受损是引起肠道炎症的首要条件，肠道机械屏障破坏，免疫功能紊乱或肠道菌群的失衡，均可导致肠黏膜受损。

1.1 机械屏障机械屏障包括黏液层、肠上皮细胞层、紧密连接层、黏膜下固有层以及肠道的运动等，对维持肠道正常结构及功能具有重要意义。肠道蠕动可以推进肠内容物，减少细菌附着时间，促进肠道自洁。紧密连接层由紧密连接蛋白 (TJP) 构成，是机械屏障的基础结构，可维持正常的肠道通透性，防止致病菌入侵机体。炎症性肠病(IBD)患者存在TJP损伤情况，肠道通透性升高，导致肠道高敏感性，与肠动力障碍互相作用，引起腹痛、腹胀[3]。王莉芬等[4]研究证实，紧密连接相关蛋白的过表达可减轻炎症性肠病小鼠腹泻症状，促进小鼠的肠黏膜屏障的修复，保证肠黏膜的完整性。

1.2 免疫屏障免疫屏障包括细胞及体液免疫，由分泌免疫球蛋白A(S-IgA) 和肠相关淋巴组织等构成[5]。作为肠道中重要的免疫调节蛋白，S-IgA可通过保护生物屏障的完整来调节肠道免疫反应，维持肠黏膜稳定状态。当肠黏膜受损，S-IgA含量减少，引起免疫屏障功能障碍，导致肠内致病菌移位[6]，大量炎症细胞释放炎症因子，加重炎症反应，进一步损伤肠上皮细胞，破坏黏膜屏障。

1.3 生物屏障生物屏障又称微生物屏障，是由肠道中需氧菌、厌氧菌和兼性厌氧菌等黏附在肠黏膜上构成[7]。肠道菌群是定植于人体内最大的微生态系统，可抵抗外来病原微生物在肠道内的定植增生[8]。生物屏障可以起到调整肠道微生态稳定、维持肠道酸碱平衡、抑制外来菌的定植和生长以及改善机体的代谢状况等作用[9]。结肠为微生物提供适宜的居住环境，微生物群的代谢为宿主细胞提供维持生命活动的营养物质，调节免疫系统，维持肠黏膜的完整性。

1.4 化学屏障化学屏障主要是指肠道分泌的各种消化酶、溶菌酶、粘多糖、糖蛋白和糖脂等化学物质，防止致病菌在肠道内定植并且阻止内毒素的吸收。

2 UC的肠道黏膜表现

现代医学研究认为，肠道通透性增加是造成IBD以及引起内脏高敏感性的先决条件。IBD患者的肠黏膜处于极度活跃的状态，存在肠上皮细胞TJP的表达异常现象[10]，其与肠道内炎症因子的增加息息相关。

UC患者有肠黏膜炎症免疫耐受紊乱，免疫反应异常激活的情况。患者体内促炎细胞因子大量释放，导致免疫异常[10]，肠黏膜抗炎系统失衡，TNF-α、IL-6和IL-8等促炎细胞因子通过活化、趋化炎性细胞[11]，释放大量NO，损伤肠黏膜屏障，诱发一系列肠道炎症反应，参与UC发病。徐水亮等[12]研究证实，UC患者血清IL-8及其他趋化因子含量明显升高，并与病情严重程度呈正相关，而当患者症状改善时，TNF-α、IL-6等炎性因子含量降低。也有文献记载，UC患者血液呈高凝状态[13]，肠道释放的炎症因子引起血小板的异常激活[14]，血流变缓，肠黏膜微循环障碍，肠道长期处于缺血、缺氧状态，最终或形成血栓，造成局部组织溃疡坏死，不利于疾病的治疗和预后。

肠道细菌可在消化活动中产生短链脂肪酸(SCFA)，有效对抗UC的炎症反应[15]。湿热型UC患者肠道内菌群差异明显，有益菌表达量较低，而肠球菌等致病菌均处于高表达水平。单佩英[16]研究指出，UC患者肠道菌群多样性降低，革兰阴性菌数量增多，致病菌分泌大量内毒素，诱导上皮细胞凋亡，造成肠上皮层的通透性增加，肠黏膜屏障被破坏，甚至引发内源性感染。

3 湿热型UC的中医认识

UC属中医学中“肠澼、泄泻”等范畴，病位在大肠，与脾胃息息相关。其基本病机在于湿，即中医提出的“湿盛则濡泄”理论，《医宗必读》中提出：“无湿不作泄”，肯定了湿邪在泄泻致病中的主要影响。张景岳云：“若饮食不节……以致脾胃受伤，水反为湿，谷反为滞……合污而下而泄泻作矣”，即表现为大便溏薄，泻痢不止。今人研究UC的证型分布规律指出，UC多见以脾虚湿热、大肠湿热型[17]。中医认为UC属“本虚标实”之证，其中“虚”指脾胃虚弱，正气亏损；“实”指湿热瘀毒及一系列肠内外炎症表现。

脾胃虚弱，影响正常的消化转输功能，津液不能输布，聚而化湿，留滞肠间，以致大肠传导失司；而湿性黏滞，久羁大肠不去而化热，最后化为湿热之邪。如《临证指南医案》中提到：“初病湿热在经，久病瘀热入络”，当湿热邪气侵犯机体，起初病位较浅，病情轻，但邪气胶结熏蒸，日久则化为瘀热邪毒，损伤胃肠，甚则入于经络，导致病位深，病情重[18]。

UC的根本病机在于湿热和瘀血。毒邪与火、热邪气胶结，蕴于机体，壅滞肠道，以致肠道气机不通，运化无权，血热瘀毒内生，使得病邪深伏，久则入于肠络，与气血相互搏结，血败肉腐，表现为黏液脓血便。肠络纵横交错，一络受损则病及他络，结肠镜下可见肠道黏膜血管纹理模糊、紊乱或消失，并见各型溃疡灶。毒邪深入交杂，日久则耗伤气血，煎灼阴津，损伤整体，导致病情虚实夹杂，顽固难愈。

4 中药在治疗湿热型UC中的应用

针对UC的病因病机及疾病发展的规律，传统医学多采用健脾燥湿清热、活血解毒，结合化瘀通络的治疗方法，并注重整体的调节。今人总结发现治疗IBD的中药多为健脾和清热两类，常选用白术、黄芪、黄芩、黄连、大黄、白头翁、秦皮等[19]。健脾类中药可通过推动肠道蠕动、促进紧密连接蛋白表达、维持肠道菌群稳态、调节免疫功能等多方面修复损伤的肠黏膜屏障[20]；清热类中药多归大肠经，清热解毒之功效能祛除肠道内蕴积的湿热瘀毒，使毒随二便而下，谓之通因通用。

白术味苦，性温，归脾、胃经，是运脾化湿的首选药物，被誉为健脾助运第一要药。白术中的化学物质可作用于机体胃肠道及免疫系统，并能够调节肠道菌群，改善胃肠道功能[21]。朱慧敏等[22]运用白术水提取物治疗UC模型大鼠，对比生理盐水灌胃治疗，白术组大鼠的肠黏膜皱襞纹理清晰，无糜烂溃疡，肠壁增粗情况改善，内镜下肠黏膜无紊乱和坏死现象，且白术组大鼠血清IL-2水平明显上升，IL-17明显下降；其他对照组肠管增粗、肠壁增厚，肠黏膜出现多个出血溃疡点，内镜下可见大量炎性细胞浸润，血清IL-2和IL-17变化较白术组有显著差异。黄芪甘温，长于补气健脾、活血生血、利水消肿，特别是其甘温活血之效，与白术同用可达到扶正活血、消积化瘀的效果，加速肠道内的血热瘀毒排出。同时黄芪也可以降低血小板黏附率，提高血液流速，对治疗湿热型UC有重要意义。

黄芩味苦，性寒，归肺、脾、大肠经，有解热、抗炎、抗氧化等药理作用，常用于治疗胃肠道疾病。黄芩多糖作为黄芩的主要药物成分之一，在发挥药效、降低病理组织损伤等方面起重要作用。现代药理学研究指出，黄芩多糖可以降低UC小鼠血清及结肠组织中促炎细胞因子的表达[23]。黄连长于清热燥湿、泻火解毒，是治疗湿热型泻痢的要药。焦瑶等[24]通过网络药理学分析黄芩-黄连对药治疗UC的信号通路，发现其具有多活性成分、多靶点的特点，可以通过调控多种通路来抑制炎症因子产生，有效消除炎症，帮助溃疡面愈合。其他药物如大黄可直接作用于病灶，有效发挥清热解毒之功；白头翁擅清大肠湿热及血分热毒，其提取物有抗炎、抗氧化、降低炎症因子生成的功效，起到保护肠黏膜的作用，是治痢良药；败酱草擅于清热解毒、消痈排脓，是治疗肠痈腹痛的首选药物，广泛应用于UC的治疗。

5 传统方剂在治疗湿热型UC中的应用

5.1 芍药汤芍药汤重在清热利湿、调气活血，黄连、黄芩为君，清热邪，利水湿，解肠毒；佐以大黄、肉桂，助芩连清热燥湿，调畅气机；再配伍当归、白芍以养血，槟榔、木香以行气，以起到“调气则后重自除，行血则便脓自愈”的作用。祖健等[25]利用芍药汤治疗湿热型UC大鼠，检测大鼠血清发现其中炎症因子IL-8含量明显下降，这证实芍药汤可以调控炎症反应，减轻损伤，保证肠黏膜稳定，起到修复肠黏膜屏障功能的作用。

5.2 白头翁汤《金匮要略》中云：“热利下重者，白头翁汤主之”，方中白头翁为君药，起凉血消瘀解毒的作用。药理研究发现，白头翁中的有效成分可以调节免疫功能、抗炎、生肌、护膜等[26]。同时配伍黄连、黄柏清中下焦湿热，加之秦皮以固涩下焦，清肠止痢。白头翁汤对UC炎症细胞因子有双向的免疫调节作用，可通过抑制促炎细胞因子TNF-α、IL-6、IL-7、IL-23等的表达[27]，上调抗炎细胞因子IL-10表达[28]来减少肠道黏膜炎症反应，以促进肠道溃疡面修复，保证肠黏膜愈合以达到治疗UC的目的。

5.3 葛根芩连汤葛根芩连汤有清热利湿、表里双解功效，是治疗肠道湿热型泄泻的经典方。方中葛根归脾胃经，黄芩、黄连归大肠经，三药均具有清肠下利的作用，合用对治疗泄泻有显著效果。葛根芩连汤可通过抑制肠道内金黄色葡萄球菌等致病菌生长[29]、抑制促炎因子INF-γ、TNF-α、IL-8的表达[30]，同时提高血清抑炎因子IL-4的含量，以达到修复肠道黏膜，减轻炎症反应，缓解症状的目的。

6 展望

西医临床治疗UC主要以氨基水杨酸制剂、磺胺类和糖皮质激素等为主，以抑制结肠黏膜分泌功能，减少炎症反应，但较难改善肠道黏膜屏障功能，且不良反应较大，不良作用明显。中医治疗溃疡性结肠炎相关疾病经验丰富，大多都是通过抑制炎症因子表达，调控炎症反应，以达到保护肠黏膜屏障的作用。但目前研究局限性大，临床试验方面较为薄弱，对中药治疗湿热型UC的认识不够充分，因此应注意开展多中心、大样本量临床试验，加强肠黏膜屏障保护机制的认识，运用现代技术分析中药及其复方的靶向治疗因子，是值得进一步研讨的新方向。