龚蕾蕾

南京中医药大学，江苏省南京市 210023

中药现代给药系统：系指以中医药理论为指导，结合现代药物技术及方法，以中药或中药提取物为研究对象，针对不同“证候”治疗疾病，以满足人类需求的各种治疗药物的不同给药形式，主要包括中药缓控释给药系统、中药靶向给药系统以及中药透皮给药系统以及其他给药系统等[1]。

中药缓控释给药系统系指药物在规定的释放介质中，按要求缓慢释放的制剂[2]。它能够减少药品服用次数，大大改善患者服药的依从性，并且减少药物在人体内引起的“峰谷”现象，降低毒副作用。中药靶向给药系统是指将传统中药或天然药物经提取分离后得到的有效部位、单体，采用不同的载体制成的制剂直接定位于靶区，且疗效高、毒副作用小的新型给药系统[3]。经皮给药系统也可称为“贴剂”，是指有效量的药物通过患者皮肤层进入人体血液循环，产生治疗作用的一种制剂[4]。经皮给药系统与其他给药方式相比具有独特的优势，可以维持稳定的血药浓度。随着新技术、新材料及新的药物检测手段的出现，中药给药系统的理论和技术体系日渐形成和完善，越来越多高效、安全、方便、实用的中药给药系统产品走向临床。

1 中药现代给药系统剂型分类及特征(Classifications and Characteristics of Modern Drug Delivery System in TCM)

中药制剂从传统的丸、散、膏、丹发展为时间、方向、速度性控释和随症调控式给药系统，因此药物结构研究不能停留在浅显的二维水平，而要向三维定量化的方向进行研究。药物释放是药物、载体及内环境三者相互作用的一个综合过程[5]，而药物制剂质量标准中很少进行定量结构特征的控制分析。传统结构研究多采用电子显微镜、光学的二维观测，及采用粉末X-射线衍射、热分析、熔点等间接手段进行表征，而忽略了给药系统制剂结构及其动态变化，这对于准确预测和控制药物在人体内的吸收有很大的风险。观察制剂的内部结构特征，特别是同步药物释放的制剂内部形态变化，对于给药系统研究具有重要意义。采用显微CT、同步辐射显微CT、太赫兹等新技术，是研究药物三维结构研究的重要手段。下文将从结构出发，结合组成、分类、释药机制及其影响因素等，阐述中药现代给药系统的剂型特征。

1.1 膜控型结构(Membrane Controlled Structure) 膜控型是指根据药物成分理化性质的不同，选用不同材料均匀包裹固体制剂表面使得内部的药物能够缓慢释放出来，以实现制剂各成分缓控释的制剂方法。选用不同的包衣材料、包衣厚度及膜控型缓释技术可以有效控制药物的释药时间、释药速率或释药部位，但与此同时，药物的释药量和释放速率均受膜组成、药物本身的性质、制备工艺及使用环境等众多因素的影响。膜控型制剂的包衣材料可分为酶降解聚合物、胃肠道不溶性聚合物、水溶性聚合物及pH依赖型聚合物四类[6]。常用的酶降解聚合物包衣材料有果胶、壳聚糖等，基于人体不同部位存在的酶的种类及功能以达到定位释放药物的目的；胃肠道不溶性聚合物材料主要是纤维素与丙烯酸的衍生物；水溶性聚合物材料中乙基纤维素(EC)是最常用的，通常与不溶性聚合物混合使用；pH依赖型聚合物包衣材料主要是丙烯酸树脂纤类和维素酯类。

1.1.1 脂质体(Liposome):脂质体是磷脂和胆固醇等附加剂构成的球形囊泡，能作为药物载体进入靶细胞、靶组织，在溶酶体内裂解释放出药物，增加药物对淋巴组织的指向性和靶组织的滞留性。脂质体还具有药物毒性低、稳定性高的特点。脂质体按照结构可分为单室脂质体和多室脂质体；按照电荷不同可分为中性脂质体、负电荷脂质体和正电荷脂质体；按照自身性能可分为普通脂质体和特殊功效脂质体[7]。许多生物碱具有抗癌作用，但其毒副作用大，将其制备成脂质体后可显著降低毒副作用，提高作用部位的药物浓度，增强疗效。如采用热融分散技术将喜树碱等制备成喜树碱脂质体,其载药量为4.8%，包封率99.5%，阻止了喜树碱的水解，增强对脑部肿瘤的靶向性[8]。

1.1.2 渗透泵型(Osmotic Pump):渗透泵型制剂作为膜控型缓控释制剂的一种，通过控制膜的成分、厚度及通透性可有效控制药物的释放速率。因其药物释放不受环境及pH等因素的影响，体内外相关性好，是迄今为止口服控释制剂中较为理想的一种。Li等[9]通过同步辐射显微CT(SR-μCT)证明了渗透泵型制剂零级释放的内部结构的作用及其立体释药机制。值得注意的是，渗透泵型制剂中各药物分子理化性质的差异往往会使得各成分膜内外渗透压差不同，从而导致各药物分子不同步释放或部分释放不彻底。

1.2 微粒结构(The Structure of Particle) 药剂学中将直径在1nm～100μm范围内的分散相系统统称为微粒，由微粒构成的分散体系称为微粒分散体系。微粒分散体系构成了微粒给药系统，其有助于提高药物的溶解度、生物利用度及稳定性，不同粒径大小的微粒分散体系在体内分布具有选择性，因而使得其具有靶向性[10]。

1.2.1 纳米粒(Nanoparticle):纳米粒是纳米球和纳米囊的合称，粒径一般为10～1 000nm的固态载药胶体微粒。纳米粒目前多用生物可降解的共聚物作为制备材料，修饰后具有靶向性、缓释性、高稳定性及高生物利用度性。通常可被细胞摄入，达到肝靶向、肺靶向和淋巴靶向的效果。纳米制剂作为新剂型发展迅速，其在治疗肿瘤、糖尿病、乙肝、中枢神经疾病等已得到广泛的应用。另外，固体脂质纳米粒是正在发展的一种新型毫微粒类给药系统，系指以固态的天然或合成的类脂为载体，将药物包裹于类脂核中制成粒径约为50～100nm的固体胶粒给药体系[11]。

1.2.2 微囊与微球(Microcapsules and Microspheres):微囊系指以高分子材料为微囊壁壳，将液体药物或固体药物作为囊心物包裹而成的药库型微小胶囊，直径一般为几微米至几百微米。微球制剂亦属于微囊化制剂的范畴，二者统称为微粒，粒径通常为1～250μm。药物经微囊化后不仅可以达到缓释的目的，还可以具有靶向、掩盖药物不良嗅味、提高药物稳定性等特性。常用囊材可分为水溶性囊材、水不溶性囊材及肠溶性囊材三类。囊材的选择应考虑材料的溶解性、吸湿性、黏度等多方面因素，了解药物性质后进行预试验，取得经验后最后再确定。汉防己甲素具抗癌作用，将其制成肺靶向缓释微囊，可将药物递送至肺部毛细血管床，随着微囊的降解，汉防己甲素不断从微囊释放[12]。

1.2.3 液晶(Liquid Crystalline)：液晶是介于液态和固态之间的热力学稳定的中间相态[13]。液晶制剂制备方便，对皮肤刺激性小，且促透效率高而被广泛应用于经皮给药系统。液晶的表面活性物质和亲水区与皮肤角质层发生水合作用，体系中水相流入皮肤极性区后增加了皮肤角质层脂质双分子层的膜内体积，导致一些脂链与角质层蛋白间共价键和界面结构的破坏，同时细胞间蛋白质的溶胀也破坏了脂质双分子层结构，从而导致药物经皮渗透率增加[14]。根据形成的条件与组成，可将液晶分为溶致液晶和热致液晶两类。液晶制剂显著改善了经皮给药系统存在的起效慢，滞后时间长的问题，对经皮给药系统的发展具有重要意义。

1.3 骨架型结构(The Structure of Skeleton) 骨架型的骨架材料主要有亲水性材料、不溶性材料和溶蚀性材料三类。中药缓控释制剂的亲水性骨架材料多选用亲水凝胶，药物经口服后遇消化液发生水化作用形成凝胶层，后通过药物扩散和(或)凝胶骨架溶蚀的方式释药[15]。不溶性材料多以不溶性塑料为主，不仅受骨架材料的控制，还受处方中药物的理化性质的影响。溶蚀性材料多选用脂肪或蜡类物质为原料制备骨架片，通常无孔隙或有极少孔隙，其药物释放速率主要依赖于辅料的性质，相比之下，处方中药物分子的理化性质对其释药速率影响较小，这为中药多组分的同步缓控释创造了条件[16]。

1.4 漂浮型结构(Floating Structure) 胃漂浮制剂又称胃内滞留制剂，口服后在胃液中呈漂浮状态。药物漂浮于胃液上的浮力可由多种方式产生，HBS的药物释放目前较为常见，它是通过药物不断溶解与扩散进行，遇水后，制剂表面形成一层凝胶层，控制外部水分的渗入并阻止凝胶层内药物的扩散，并长时间维持一定的性状[17]。按制剂释放机理可将漂浮型制剂分为含起泡剂和不含起泡剂两类[18]。起泡剂即一些碳酸盐，与胃液接触后反应生成二氧化碳，从而增强制剂漂浮力，减小密度，延长胃内滞留时间。不含起泡剂的制剂即利用自身密度较小以及与基质中的孔隙而漂浮于胃液上。相比之下，含有起泡剂的制剂具有更强的漂浮力和更好的释药性能[18]。

药物分子从凝胶层扩散出来的速度与亲水凝胶材料的性质、种类及用量有关，并且处方中，不溶于水的药物的比值大小对于漂浮效果也会产生直接影响[19]，此类剂型尤其适用于制备治疗胃部慢性疾病的药物[20]。

1.5 核/壳结构(The Structure of Core/Shell) 核/壳结构是采用中药粒子设计技术，通过控制药物的粉碎顺序，利用不同药物粉体互相分散、包裹而形成的特定的结构[21]。粒子设计技术指根据粉体的理化性质，在微观层面对粉体进行结构设计和功能设计，提高粉体使用性能的一项技术[22]。通过粒子设计，可提高粉体的使用性能，改善粉体的分散性、表面特性或流动性[23]。通过造粒的方式制得的中药颗粒通常为核/壳结构，但国内对其研究鲜见。中药颗粒成分复杂、成分间理化性质差异大且结构形态复杂，可采用新技术对其进行三维定量研究。如通过同步辐射显微CT(SR-μCT)对中药颗粒内部精细结构进行三维形态的结构重建和定量，以分形维度为基本评价指标，揭示了制粒方法对颗粒结构及形态的影响，为中药颗粒的表征及评价提供了新思路和新方法[24]。

1.6 新型结构系统(New Structure System) 微针：是采用电子工艺技术制作的类似注射针头的微米级空心或实心针，长度一般控制在100～2 000μm。微针以阵列的方式排列在给药载体上，利用在皮肤角质层产生的微小孔道增加药物吸收的同时不产生疼痛和皮肤损伤。微针的给药方式、长度、形状及给药剂量的不同均会影响药物透皮的效果。微针有两种给药方式，一种为微针刺入皮肤形成微通道后，在涂抹药物或者贴上含药；另一种为微针表面涂覆药物后直接刺入皮肤。

微针技术还可与新剂型如脂质体、水凝胶贴剂等结合给药，可扬长避短，提高药物的皮肤透过率对的效果。如微针与含醇酯质体结合给药可以提高药物的皮肤透过率[25]。微针作为新的给药系统，因其安全、有效及无痛感而在经皮给药领域得到广泛应用，有关微针的研究仍在继续。

2 结语

随着制药技术的进步和药用新辅料的应用，中药给药系统的理论和技术体系日渐形成和完善。药物体内释放是药物、载体及内环境三者相互作用的一个综合过程[3]，而药物制剂质量标准中很少进行定量结构特征的控制分析，观察制剂的内部结构特征，特别是同步药物释放的制剂内部形态变化，对于给药系统的发展与研究具有重要意义。药物制剂需要结合传统二维结构研究，向三维“定量化”的方向发展，显微CT、同步辐射显微CT、太赫兹等新技术的应用为这一目标的实现提供了可能。本文从结构出发，综述中药给药系统的剂型特征，以期为中药给药系统的发展提供参考，相信在不久的将来，随着科技的发展，各学科之间的相互渗透，新方法、新理论的出现必将推动中药给药系统不断走向完善，中药给药系统必将会迎来更大的发展和更广阔的市场[1]。