崔博

脑动脉瘤是颅脑内常见的肿瘤疾病，通常是指患者的脑动脉内腔内出现的局限性异常扩大而造成的患者脑动脉壁上形成的一种瘤状突出[1]。该病可发生于各年龄阶段，其中以40～70 岁的中老年人群多见，瘤体中充满了血液，一旦破裂后极易造成患者出现蛛网膜下腔出血，引起颅内血肿，危及患者生命[2]。目前，对于脑动脉瘤的治疗以血管内栓塞术最为常用，通过在瘤体内放置弹簧圈，减少血流对瘤体管壁的冲击，降低患者动脉瘤破裂出血的风险[3]。但随着临床应用的增多，人们发现在脑动脉瘤栓塞术后患者易出现脑血管痉挛，患者颅内动脉处于持续异常收缩的状态，进而使患者出现颅内神经功能损伤，表现为偏瘫、失语、意识障碍、头晕、恶心等症状，严重影响脑动脉瘤患者术后的康复效果[4]。因此，对于脑动脉瘤栓塞术后患者应给予积极有效的治疗干预，以减轻患者脑血管的痉挛状态。常规的治疗方法主要以药物干预为主，法舒地尔可抑制血管平滑肌收缩而扩张血管，是脑血管痉挛常用治疗药物[5]。随着应用的增多，有报道显示单纯法舒地尔治疗作用机制单一，对脑血管痉挛也存在疗效不足的问题[6]。桂哌齐特作为新型的钙通道阻滞剂，具有多重药理作用，在松弛血管平滑肌、扩张血管、降低血流阻力、增加血流量方面有良好作用[7]。为此，本研究以脑动脉瘤栓塞术后脑血管痉挛患者为研究对象，采用桂哌齐特联合法舒地尔治疗，评估疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020 年6 月-2022 年6 月佳木斯市中心医院收治的124 例脑动脉瘤栓塞术后脑血管痉挛患者。纳入标准：（1）经诊断确诊为脑动脉瘤，符合文献[8]中诊断标准；（2）均接受动脉瘤栓塞术治疗；（3）术后出现脑血管痉挛；（4）对法舒地尔、桂哌齐特无禁忌证。排除标准：（1）合并其他脑部损伤性疾病；（2）入组本研究前接受其他治疗药物干预；（3）在用药治疗期间出现与用药方案不相符的治疗；（4）研究数据收集不完整；（5）自愿退出本研究；（6）病情加重需更换治疗方案。按照随机数字表法将患者分为对照组和观察组，各62 例。患者家属经宣教对研究内容知情并自愿参与本研究，本研究方案获本院医学伦理学委员会、科研教育处批准。

1.2 方法 两组术后均进行抗凝、溶栓、降低颅内压、维持水电解质平衡等基础治疗。对照组采用盐酸法舒地尔注射液（生产厂家：广州白云山明兴制药有限公司，批准文号：国药准字H20133129，规格：2 mL∶30 mg）2 mL 加入0.9% 氯化钠注射液100 mL 中稀释后静脉滴注，3 次/d。观察组在对照组基础上增加桂哌齐特治疗，患者以马来酸桂哌齐特注射液（生产厂家：湖南一格制药有限公司，批准文号：国药准字H20163199，规格：10 mL∶320 mg）10 mL+10%葡萄糖注射液500 mL 中稀释后缓慢静脉滴注，1 次/d，法舒地尔治疗方案与对照组相同。两组患者均连续治疗14 d。

1.3 观察指标及判定标准（1）两组疗效比较。疗效标准参照文献[9]《脑血管痉挛防治神经外科专家共识》制定，①显效为治疗后患者的偏瘫、失语、意识障碍、头晕、恶心等症状完全消退，脑血流速度显著增加，脑损伤标记蛋白水平显著降低；②有效为患者各项症状显著改善，脑血流速度有一定增加，脑损伤标记蛋白水平有一定程度降低；③无效为治疗后患者症状、脑血流速度、脑损伤标记蛋白水平均未改善。总有效=显效+有效。（2）比较两组神经功能评分。采用神经功能缺损量表（NIHSS）、简易智能精神状态检查量表（MMSE）评估。NIHSS 评分范围0～42 分，分值越低患者的神经功能缺损程度越轻。MMSE 评分范围0～30 分，分值越高患者的认知功能越好[10]。（3）比较两组脑部血流动力学水平。于治疗前后采用DCU7 型全数字彩色多普勒超声诊断仪（徐州凯信医疗设备公司）测量患者的脑部血流动力学指标，包括大脑中动脉最大峰值流速（maximum peak velocity，MPV）、平均流速（Vmean，Vm）、搏动指数（pulsatility index，PI）、阻力指数（resistance index，RI），患者仰面平躺于检查床上，将超声探头置于颞窗部位，从多个切面获取脑部的彩色多普勒图像，记录多普勒的相关数据。（4）比较两组脑损伤标记蛋白水平。于患者治疗前后采集空腹静脉血5 mL，采用BENCHMARK Z206-A 型台式高速医用平衡离心机（美国BENCHMARK 仪器设备公司）离心，离心半径10 cm、转速5 000 r/min，离心20 min 后得到血清上清液样本，以酶联免疫吸附法检测患者钙调素依赖性蛋白激酶2（calmodulin-dependent protein kinase 2，CAMK2）、泛素羧基末端水解酶L1（ubiquitin carboxyl terminal hydrolase L1，UCH-L1）、神经纤维丝蛋白（neurofilament protein，NF）水平，检测仪器为PT3502C 型全自动酶联免疫分析仪（北京普天医疗设备公司），试剂盒由上海佰利莱生物技术公司提供。（5）比较两组治疗安全性，记录比较两组患者治疗期间不良反应发生率。

1.4 统计学处理 采用SPSS 25.0 软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 两组疗效比较 观察组总有效率为91.94%，高于对照组的77.42%（χ2=5.035，P＜0.05），见表2。

表2 两组疗效比较[例（%）]

2.3 两组神经功能评分比较 治疗前，两组NIHSS、MMSE 评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组NIHSS 均低于治疗前，MMSE 评分均高于治疗前，且观察组NIHSS 评分低于对照组，MMSE 评分高于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组神经功能评分比较[分，（）]

表3 两组神经功能评分比较[分，（）]

*与治疗前比较，P＜0.05。

2.4 两组脑血流动力学比较 治疗前，两组MPV、Vm、PI、RI 比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组MPV、Vm、PI 均高于治疗前，RI 均低于治疗前，且观察组MPV、Vm、PI 均高于对照组，RI 低于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组脑血流动力学比较（）

表4 两组脑血流动力学比较（）

*与治疗前比较，P＜0.05。

2.5 两组脑损伤标记物水平比较 治疗前，两组CAMK2、UCH-L1、NF 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组CAMK2、UCH-L1、NF 水平均低于治疗前，且观察组均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表5。

表5 两组脑损伤标记物水平比较[ng/L，（）]

表5 两组脑损伤标记物水平比较[ng/L，（）]

*与治疗前比较，P＜0.05。

2.6 两组治疗安全性比较 两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.773，P=0.379），见表6。

表6 两组治疗安全性比较[例（%）]

3 讨论

脑血管痉挛是脑动脉瘤栓塞术后最常见的并发症，其发生的主要原因是栓塞术操作过程中引起的继发性脑组织损伤，使得颅内动脉缺血缺氧产生持续性的异常收缩状态，是脑动脉瘤栓塞术预后不良的主要危险因素。目前脑血管痉挛的发病机制尚未完全明确，现有的报道认为与钙离子异常流动、脑组织损伤、血管机械性刺激等多种综合因素有关[11]。对于脑血管痉挛的治疗以药物为主，法舒地尔可抑制血管平滑肌收缩而扩张血管，是脑血管痉挛常用的治疗药物[5]。本研究中对照组以单纯的法舒地尔治疗，患者的总有效率为77.42%，进一步验证了单一法舒地尔在脑血管痉挛中应用的局限。

桂哌齐特作为新型的钙通道阻滞剂，具有多重药理作用，在松弛血管平滑肌、扩张血管、降低血流阻力、增加血流量方面有良好作用。本研究中观察组增加桂哌齐特治疗，患者的临床疗效有显著的提升，表明桂哌齐特对于脑血管痉挛有良好的治疗效果。这是因为桂哌齐特是新型钙离子通道阻滞剂，首先能够阻止钙离子进入血管平滑肌内，进而使得血管平滑肌松弛，患者的颅脑动脉血管、冠脉血管和外周血管进一步扩张，由此可有效缓解患者的血管痉挛状态[12]。另外，桂哌齐特还可增强腺苷酸和环磷酸腺苷酸的作用，降低患者的耗氧量，通过对环磷腺苷酸磷酸二酯酶的抑制，使得患者体内的环磷腺苷酸数量增加，改善患者脑内微循环状态，患者的颅脑内血流量及微循环状态得到改善，进一步改善患者的脑代谢状态[13]。而法舒地尔作为新型的Rho 激酶抑制，抑制平滑肌肌球蛋白轻链磷酸化，可选择性地增加脑和冠脉血流量和血流速度，使血管扩张，改善脑组织微循环[14]。因此，桂哌齐特联合法舒地尔分别从不同的作用机制发挥协同增效的作用，对于脑血管痉挛有良好的治疗作用，且治疗后观察组NIHSS 低于对照组，MMSE 评分高于对照组，表明患者的神经功能状态得到好转，得益于患者的脑血管痉挛状态缓解，脑组织血液循环状态良好，神经功能恢复至正常状态[15]。

脑血管痉挛患者发病期间由于血管持续收缩，导致患者脑部血流减慢，脑部血流动力学减弱。在本研究中观察组治疗后大脑中动脉MPV、Vm、PI均高于对照组，且RI 低于对照组，表明桂哌齐特联合法舒地尔治疗能够提高患者的脑血流速度，得益于桂哌齐特可提高血液中红细胞的柔韧性和变形性，增强了其通过细小血管的能力，进而可降低患者的血液的黏性，改善患者脑内微循环状态[16-17]。脑血管痉挛患者发病过程中伴随着多种脑损伤标记蛋白的异常表达，CAMK2 是钙调素的重要调节物质，能够促进钙离子通道的开放，并诱导巨噬细胞的表达，增加对患者的颅脑组织的损伤作用[18]。UCH-L1 是一种半胱氨酸蛋白酶，表达于颅内神经元，参与清除神经元中错误折叠氧化或过量的蛋白质，在脑损伤急性期UCH-L1 水平急剧升高并与脑损伤严重程度密切相关[19]。NF 由神经元胞体合成，是神经细胞骨架的主要组成成分，特异性地分布于神经细胞胞体和突起内，当神经元细胞受到退行性改变、炎症损伤时会导致NF 升高[20]。本文中观察组治疗后的CAMK2、UCH-L1、NF 水平均低于对照组，表明桂哌齐特联合法舒地尔能够抑制脑损伤标志物的表达，得益于桂哌齐特可抑制炎症细胞浸润，降低机体的炎症介质的合成与释放，减轻对患者脑神经组织的继发性的损伤，由此降低脑损伤标记物的表达[16]。治疗安全性中观察组增加桂哌齐特治疗，不良反应未显著增加，提升该联合方案的安全性较好。

综上所述，桂哌齐特联合法舒地尔治疗脑动脉瘤栓塞术后的脑血管痉挛有良好效果，可改善患者神经功能状态，增加脑部血流速度，抑制脑损伤标记蛋白表达水平。