高银华，庄义娟, ，关蕾, ，刘汉忠

［ 1.武汉科技大学附属孝感医院（孝感市中心医院） 病理科，湖北 孝感 432000；2.锦州医科大学，辽宁 锦州 121003 ］

乳腺伴极向反转的高细胞癌（TCCRP）是最近描述的一种罕见乳腺癌类型，由EUSEBI等于2003首次报道，它与甲状腺状癌的高细胞变异型具有共同的形态学特征，如实性、滤泡状结构，高柱状嗜酸性胞浆细胞，核沟和假包涵体等，新近被WHO第五版列为乳腺癌特指类型，它具有独特的形态学特征、免疫组织化学特征和分子特征，如细胞为柱状，胞质丰富、嗜酸性，细胞核位于胞质顶端（反极向）、特点类似甲状腺乳头状癌，不表达甲状腺TTF-1、TG和HBME1蛋白、具有IDH2 R172热点突变等，可以与转移性甲状腺乳头状癌及其他乳头状病变鉴别，也正是因为其形态学的独特性，因此该肿瘤曾被称为“伴极向反转的实性乳头状癌”、“类似甲状腺高细胞亚型乳头状癌的乳腺肿瘤”等。TCCRP免疫表型多为三阴，但侵袭性能力较低、预后较好。本文就1例59岁女性患者乳腺肿块镜下所见、免疫组化标记、结合文献对乳腺伴极向翻转的高细胞癌临床病理特点、基因检测及鉴别诊断进行探讨如下。

1 病史简介

患者女性，59岁，6月前体检发现乳房肿物，无压痛，无皮肤红肿破溃等不适，无发热寒战。期间未予特殊治疗，乳腺彩超示：左侧乳腺实性病灶（BI-RADS 4b类）。患者自诉有糖尿病史，口服瑞格列那+胰岛素注射治疗，自诉控制可。否认高血压病史、否认食物药物过敏史、手术外伤史、否认乙肝结核等传染病史。

专科检查：双乳对称，外观如常，双乳未触及明显肿块，双侧腋窝及锁骨上下未触及明显肿大淋巴结。

影像学资料：乳腺彩超示：左乳3点钟方向距乳头4.02 cm处可见大小约0.99 cm×0.44 cm的实性病灶，边缘成角，形态不规则，后方回声增强，纵横比<1；提示左侧乳腺实性病灶（BI-RADS 4b类）（见图1）。乳腺钼靶可见：左乳外象限结构紊乱，双侧腋下可见小淋巴结，形态密度无异常；BI-RADS：3类（见图2）；右乳未见明显肿物及异常钙化，BI-RADS：1类。2021年心脏彩超示：左室舒张功能减低；子宫双附件彩超示：子宫肌瘤；肝胆彩超示：肝胆声像图未见明显异常。2020年甲免三项未见异常。颅脑+胸部及心脏+全腹CT示：①颅脑平扫未见明显异常；②左肺舌叶结节，多为良性，必要时复查；③左肾占位，考虑错构瘤；④胆囊切除术后改变。

图1 左侧乳腺超声实性病灶

图2 左侧乳腺钼靶可见结构紊乱

病理检查：①巨检：左乳肿物送检带皮组织3.5 cm×2 cm×1 cm，切开可见囊性肿块直径0.6 cm、与周围组织界较清，腔内可见一灰白息肉样突物，大小约0.3 cm×0.2 cm，质软。②镜检：肿瘤性上皮细胞形成乳头状实性细胞巢浸润于乳腺实质中（见图3）。可见肿瘤的纤维血管轴心内其内有泡沫样组织细胞；肿瘤细胞高柱状，细胞核为低级别或中级别，位于胞质顶端，而不是基底处，形成“极向反转”（见图4），可见含胶质样分泌物的囊腔似滤泡结构，同时可见嗜酸性胶样物质及吸收空泡胞质丰富粉染，胞核透明，核仁清晰、重叠，可见核沟及胞质内假包涵体，偶见核分裂象。③免疫组化：ER（散在+）、PR（-）、AR（-）、HER-2（0）、P63（-）、SMA（-）、GATA3（+）、CD56（+）、CgA（-）、SYN（-）、Ki-67（+2%）、E-Cadherin（膜+）、P120（膜+）、GCDFPv15（-）、TG（-）、CK5/6（-）、TTF-1（-）、CK7（+）、34BE12（+）、Calponin（-）、S-100（-）、IDH2（+）（见图 5）。

图3 HE染色×200

图4 HE染色×400

图5 5免疫组化显示肌上皮S-100（−）

病理诊断：（左侧）乳腺伴极向反转的高细胞癌。

2 讨论

EUSEBI等［1］在2003年报道了一种罕见的乳腺癌，其特征类似于甲状腺乳头状癌，被描述为“乳腺肿瘤类似于甲状腺状癌的高细胞变异体”。2019版WHO在罕见和涎腺型肿瘤的章节中介绍了“反向极性的高细胞癌”这一肿瘤，因为已经有多篇关于这一肿瘤的报告，以前被称为“类似于甲状腺乳头状癌高细胞亚型的乳腺肿瘤”以及“具有反向极性的实性乳头状癌”，这些描述的肿瘤具有一致的IDH2和PIK3CA突变。“反向极性的高细胞癌”这个新术语结合了用于描述这一疾病实体的部分早期术语——“高细胞”和“反向极性”。

目前还没有具体的流行病学数据，国内文献中发表的病例系列依旧很少［2-4］。国内外目前报告的患者均为女性，平均年龄为64岁（范围：39～89岁）［5-8］。组织学特征：肿瘤一般呈实性，界限清楚，位于正常导管及小叶之间或其周围，也可生长入脂肪组织。本例患者肿块呈囊实性，实性肿块呈息肉状。间质一般胶原化表现，促纤维结缔组织增生表现轻微或缺失。可见肿瘤的纤维血管轴心内其内有泡沫样组织细胞；肿瘤细胞高柱状，细胞核为低级别或中级别，位于胞质顶端，而不是基底处，形成“极向反转”。有时可见含胶质样分泌物的囊腔似滤结构，同时可见嗜酸性胶样物质及吸收空泡胞质丰富粉染，胞核透明，核仁清晰、重叠，可见核沟及胞质内假包涵体［6］，通常看不到坏死、淋巴血管栓塞或神经周围浸润的区域［5］。免疫组化染色显示：TTF-1、TG和HBME1均呈阴性［9-11］，在报道中，有1例在少数肿瘤细胞核和正常导管上皮细胞中发现TTF-1的阳性表达，而先前病例报告中TTF-1的阴性率为100%，在穿刺活检中应注意避免误诊。ER，PR，AR大多数阴性，少数病例表现为弱或局灶性表达；HER2几乎总是阴性的［5-7］，病变内和周围没有肌皮标记SMA、p63表达，表达低分子量和表达高分子量细胞角蛋白。GATA3、乳腺球蛋白和GCDFP-15等乳腺分化标记为阳性［5］，Ki-67的增殖指数通常较低（<20%），CgA和SYN始终呈阴性。

CHIANG等［12］描述了另外13例病例，并在这些肿瘤中鉴定出R172处的IDH2热点突变，这已成为该实体的一个定义特征。ALSADOUN等［6］在使用全外显子组分析对该肿瘤进行遗传和转录组学分析后，表明IDH2基因在精氨酸172（R172）水平上具有热点突变，不存在于任何其他乳腺癌中，PAREJA等［13］证明，使用针对 IDH2 R172S 的单克隆抗体（Clone-11C8B1）的免疫组织化学对携带IDH2 R172热点突变的TCCRP具有敏感性和特异性。在甲状腺状癌中普遍存在的遗传改变，如RET/PTC重排和BRAF突变在TCCRP中几乎总是不存在［13-14］。IDH2在胶质瘤［15］、急性髓系白血病［16］、软骨肉瘤［17］、鼻窦未分化癌［18］和胆管癌［19］中有描述，但在除TCCRP外的乳腺癌中极为罕见。

鉴别诊断：①导管原位癌：该肿瘤中，结节界清，细胞具有一定异型性，但核位于胞质顶端，肌上皮消失可鉴别。②实性乳头状癌：结节内存在纤维血管轴心，但实性乳头状癌并无极向反转的高细胞表现。③转移性甲状腺癌：伴极向翻转的高细胞癌与甲状腺肿瘤有某些相似之处，但极向反转的表现、无甲状腺标记物的表达、特征性免疫组化及遗传学特点，均可与甲状腺肿瘤鉴别开。

此病例显示属于三阴性乳腺癌，但大数据显示TCCRP具有惰性的临床行为，很少有病例报告区域性、远处的神经节播散或局部复发，这就是为什么它在大多数情况下具有良好的预后，手术是治疗的主要方法［5,20-21］。在不完全切除肿瘤的情况下，它有可能复发；因此，具有足够切缘的完全切除是TCCRP的最佳治疗方法［20］。然而，文献中已经报道了两例转移：CAMESELLE-TEIJEIRO等［22］报告了一例骨转移，FOSCHINI等［5］报告了1例乳腺内淋巴结转移。

总之，TCCRP是一种罕见的、新描述的乳腺癌，具有特征性的形态学表现，需要与乳房的其他状病变及甲状腺乳头状癌转移相鉴别。IDH2热点突变是TCCRP中一个显著的特征性发现，并且大多具有良好的预后。