张孝认 周旭平 应欣宇 吴巧萍

妊娠期高血压疾病（hypertensive disorder of pregnancy，HDP）是产科常见并发症，以血压升高、尿蛋白漏出和（或）各器官、系统受累损害为特点，可引发肝肾功能损伤、心力衰竭、子痫抽搐、胎盘早剥等，严重威胁母儿健康及安全[1-2]。子痫前期尤其重度子痫前期是HDP严重阶段，是导致孕产妇及围生儿死亡的主要原因之一[1]。妊娠期间母体内分泌轴及激素改变使得孕妇容易出现甲状腺功能异常[3-4]，妊娠期甲状腺功能异常可造成流产、早产、胎儿发育异常等不良结局[5-6]，同时发现与HDP等代谢疾病相关[3,7-9]。HDP与孕期甲状腺功能问题成为临床医师关注的热点，但不同程度HDP患者血清游离甲状腺素（free thyroxine,FT4）、促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平状态及甲状腺功能状态是否存在差异的相关报道较少。血清前白蛋白（serum prealbumin，PAB）作为一种甲状腺素转运蛋白，对维持血清FT4水平及甲状腺功能的稳定起到调节作用，肝细胞损害可造成血清PAB水平下降[10-11]，而HDP患者往往存在不同程度肝脏损害[12]，但不同严重程度HDP患者间血清PAB水平差异如何有待研究。因此，笔者通过测定孕晚期（孕周≥28周）HDP患者血清PAB以及甲状腺功能相关指标水平并进行分析，旨在探讨血清PAB、FT4、TSH水平对重度子痫前期发生的影响，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2021年1至12月宁波市医疗中心李惠利医院32例及宁波市妇女儿童医院279例孕晚期HDP待产孕妇共311例，根据患者病情严重程度分为妊娠期高血压组118例、轻度子痫前期组（除重度子痫前期外的子痫前期患者）81例和重度子痫前期组112例。另选取同期宁波市医疗中心李惠利医院10名及宁波市妇女儿童医院105名孕晚期非HDP待产孕妇共115名作为非高血压组。纳入标准：（1）单胎；（2）孕周≥28周；（3）孕期建立母子保健手册且规范产检；（4）所有患者入院前未经特殊治疗且因待产入院。排除标准：（1）既往存在心、肝、肺、肾等重要脏器严重疾病病史；（2）合并自身免疫性疾病；（3）孕前甲状腺及甲状旁腺疾病史或合并其他严重内外科疾病；（4）多胎妊娠。HDP诊断标准参照《妊娠期高血压疾病诊治指南（2020）》[1]。妊娠期甲状腺功能异常诊断标准参考《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南（2019）》[3]。本研究经宁波市医疗中心李惠利医院及宁波市妇女儿童医院医学伦理委员会批准，孕妇签署知情同意书。

1.2 方法 收集所有孕妇的年龄、户籍、孕产次、孕周、孕前BMI、孕期增重、是否体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer,IVF-ET）助孕、孕期激素保胎药物使用史以及孕期营养代谢相关合并症及并发症如妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus,GDM）、妊娠期肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP）、妊娠期贫血等临床资料，入院后抽取空腹静脉血5 ml，血清PAB水平测定采用全自动生化分析仪（美国贝克曼库尔特有限公司，AU5821)检测，FT4、TSH水平测定采用全自动化学发光免疫分析仪（美国贝克曼库尔特有限公司，UniCel DxI800 Access），检测所用试剂均为原装配套试剂。

1.3 观察指标 比较不同严重程度HDP患者及非高血压孕妇间血清PAB、FT4、TSH水平差异；分析不同严重程度HDP患者及非高血压孕妇发生甲状腺功能减退、亚临床甲状腺功能减退、低甲状腺素血症及甲状腺功能亢进情况；分析血清PAB、FT4、TSH水平对重度子痫前期发生的影响。

1.4 统计学处理 采用SPSS 23.0统计软件。正态分布的计量资料以表示，多组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用Bonferroni法；非正态分布的计量资料以 M（P25，P75）表示，组间比较采用Kruskal-Wallis H检验；计数资料用例（%）表示，组间比较采用χ2检验。血清PAB、FT4、TSH水平对重度子痫前期发生的影响采用二分类logistic回归。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 4组孕妇一般情况的比较 4组孕妇孕周及合并ICP占比的差异均有统计学意义（均P＜0.01），其余年龄、非本地户籍占比、孕次、产次、孕前BMI、孕期增重、合并GDM、贫血以及是否IVF-ET助孕、孕激素药物保胎史占比的差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 4组孕妇一般情况的比较

2.2 4组孕妇血清PAB、FT4、TSH水平的比较 4组孕妇的血清PAB、FT4、TSH水平差异均有统计学意义（均P＜0.01）。两两比较显示，PAB水平在重度子痫前期组中最低，与其余3组间比较差异均有统计学意义（均P＜0.05），轻度子痫前期组血清PAB水平均低于妊娠期高血压及非高血压组（均P＜0.05）；与非高血压组相比，妊娠期高血压组及轻度子痫前期组血清FT4水平均降低，重度子痫前期组血清FT4水平均低于非高血压组及妊娠期高血压组（均P＜0.05）；TSH水平在重度子痫前期组最高，与其余3组间比较差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 4组孕妇血清PAB、FT4、TSH水平比较

2.3 4组孕妇发生甲状腺功能异常情况的比较 通过对HDP患者甲状腺功能分析，甲状腺功能减退患病率整体不高，在重度子痫前期患者中发生甲状腺功能减退占比与其他组比较差异无统计学意义（P＞0.05）；4组孕妇亚临床甲状腺功能减退及低甲状腺素血症占比的差异均有统计学意义（均P＜0.05），两两比较重度子痫前期组亚临床甲状腺功能减退占比较妊娠期高血压组、非高血压组高，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；轻度子痫前期组、重度子痫前期组低甲状腺血症患病率较非高血压组高，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；重度子痫前期患者中有1例合并甲状腺功能亢进，见表3。

表3 4组孕妇发生甲状腺功能异常情况的比较[例(%)]

2.4 血清PAB、FT4、TSH水平对重度子痫前期发生的影响 根据单因素组间比较结果，以是否重度子痫前期为因变量（是=1，否=0），以血清PAB水平、FT4水平、TSH水平、孕周、合并ICP作为自变量，进行二分类logistic回归分析，具体赋值见表4。结果显示，在纠正孕周及合并ICP后，TSH水平是重度子痫前期发生的危险因素（OR=1.341，95%CI：1.120～1.604），血清PAB水平及FT4水平是重度子痫前期发生的保护因素（OR=0.867、0.143，95%CI：0.817～0.920、0.025～0.809，均 P＜0.05），见表5。

表4 重度子痫前期发生相关因素回归赋值

表5 血清PAB、FT4、TSH水平与重度子痫前期发生的关系

3 讨论

HDP是产科常见病，以妊娠20周后出现高血压、蛋白尿、水肿为主要特征，可伴有全身多器官、多系统损害的一组临床综合征[1]。重度子痫前期属于妊娠期高血压严重状态，合并多脏器、系统损害，严重危及孕妇及围生儿生命安全[1,13]。妊娠期间母体下丘脑-垂体-甲状腺轴系统处于应激状态，结合血清人绒毛膜促性腺激素、雌激素等激素类作用及血清蛋白水平改变使得孕妇容易出现甲状腺功能异常[3]。作为产科常见的代谢性疾病，妊娠期高血压疾病及妊娠期甲状腺疾病的关系在临床上已引起高度重视。研究表明，妊娠期甲状腺功能减退症是HDP的危险因素，妊娠合并甲状腺功能减退患者子痫前期的发生率明显增加[13-14]，通过改善孕期甲状腺功能可减少子痫前期的发生风险[13]。血清TSH水平是反映甲状腺功能最敏感指标,与子痫前期发生存在相关性[14-15]，孕妇TSH水平升高，重度子痫前期发生风险增加[14]。本研究发现重度子痫前期患者血清TSH水平显著高于其他患者及非高血压孕妇，通过二分类logistic回归分析，排除孕周及血清PAB水平等混杂因素后，血清TSH水平是重度子痫前期发生的危险因素，与既往报道一致[7,9,13-14]。

PAB是一种血浆低分子蛋白，在人体主要承担运输甲状腺素及维生素A的作用，与T3、T4结合具有维持并调节FT4水平稳定以调节甲状腺功能的作用[10]。PAB主要在肝脏中合成，肝细胞损害是PAB合成降低、血清PAB水平下降的主要原因[11]。妊娠期高血压疾病患者因血管内皮损伤引起的肝脏血管收缩、微血栓形成导致肝脏缺血缺氧损害，在子痫-子痫前期患者中肝功能损害普遍存在[12]。在本研究中子痫前期患者血清PAB水平显著低于妊娠期高血压患者及非高血压孕妇，重度子痫前期患者血清PAB水平最低，结合研究结果提示子痫前期及重度子痫前期患者合并低甲状腺素血症占比较非高血压孕妇高，重度子痫前期患者合并亚临床甲状腺功能减退占比较妊娠期高血压及非高血压孕妇高，且合并甲状腺功能亢进1例，这一结果提示子痫前期尤其重度子痫前期患者更容易存在甲状腺功能异常情况，这与重度子痫前期患者低PAB水平是否有关，或者妊娠期高血压疾病是否因为血清PAB水平改变对甲状腺功能造成影响，这需待扩大样本进一步研究证实。

本研究针对孕晚期不同严重程度HDP患者血清甲状腺素转运蛋白即血清PAB、FT4、TSH水平进行分析，揭示不同严重程度妊娠期高血压疾病甲状腺功能状态，并揭示血清FT4、TSH水平对重度子痫前期发生的影响。但本研究存在一定局限性，样本量相对小，且影响疾病发展仍可能存在其他潜在因素，需待开展多因素、大样本、多中心的前瞻性研究进一步验证。

综上所述，血清PAB、FT4、TSH水平在不同严重程度HDP患者中存在变化，重度子痫前期患者血清PAB、FT4水平降低、TSH水平升高，更容易出现甲状腺功能异常，且血清FT4、TSH水平对重度子痫前期发生存在影响，在临床工作中有一定指导意义。