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临床药师参与1例转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病的药物治疗实践

2023-03-18甄媛媛

实用药物与临床 2023年2期
关键词:淀粉样变阻滞剂入院

甄媛媛,张 倩

0 引言

转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病(Transthyretin amyloid cardiomyopathy,ATTR-CM)是由于基因突变或者衰老,以稳定四聚体存在的转甲状腺素蛋白(Transthyretin,TTR)解离为单体,继而错误折叠的单体或低聚物沉积在心肌或传导系统,最终导致心肌病、心力衰竭及传导系统异常[1]。ATTR-CM为罕见且未被充分诊断的疾病,流行病学资料提示其发病率低于1%,但患者预期寿命仅有2~6年[2]。由于ATTR-CM导致心肌病主要表现为射血分数保留的心力衰竭(Heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)及心脏传导和节律异常,ATTR-CM发病率可能被严重低估。使用非活检诊断方法的研究表明,ATTR-CM可能占HFpEF患者的13%[3]。本文回顾性地总结了临床药师参与1例ATTR-CM患者的诊断治疗及药学监护全过程,并复习相关文献,探讨对于ATTR-CM等心血管内科特殊疾病患者该如何进行药物治疗方案调整及药学监护,为临床药师提供参考。

1 病例资料

患者,男,78岁,身高171 cm,体重54 kg,因“反复胸闷气喘8月余”入院。患者8个月前无明显诱因活动后出现胸闷气喘,休息后可缓解,在当地医院诊断为心肌病后来我院就诊。入院前外院冠脉CT提示右冠状动脉近中段多发局限钙化斑块,管腔轻度狭窄(<50%)。外院心脏超声检查提示左室射血分数(LVEF)54%,心脏淀粉样变?患者有吸烟史,已戒烟,其余无特殊。入院查体:T 36.5 ℃,HR 80次/min,律齐,R 18次/min,BP 120/70 mmHg,心界叩诊扩大,听诊双肺呼吸音粗,可闻及湿性啰音,双下肢轻度水肿,其余未见明显异常。辅助检查:24 h动态心电图检查提示窦性心律、短阵性房性心动过速、阵发性交界性心动过速、室性早搏。实验室检查提示N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)3 016.21 pg/ml,低密度脂蛋白(LDL-C) 2.6 mmol/L,心肌酶、血常规、肝肾功能、电解质未见异常。初步诊断:1.心力衰竭,心功能II级;2.心肌淀粉样变性;3.冠状动脉粥样硬化。治疗上入院后拟完善相关检查明确诊断并对因治疗;并予以利尿、扩血管、改善心功能等对症治疗。

入院后,因患者HFpEF诊断明确,且伴有心功能恶化。在病因诊断未明确的情况下,医嘱给予呋塞米20 mg bid,沙库巴曲缬沙坦50 mg bid,美托洛尔缓释片23.75 mg qd,螺内酯20 mg bid治疗。入院第2天,患者胸闷气喘好转,稍感头晕,BP 109/71 mmHg,HR 82次/min,律齐。听诊及体格检查同前,24 h出入量2 400/1 380 ml。为排除免疫球蛋白轻链心肌淀粉样变(Light chain cardiac amyloidosis,AL-CA),完善血清游离轻链(Free light chain,FLC)和血清/尿免疫固定电泳(Immunofixation electrophoresis,IFE)检查,检查结果均提示阴性。拟3 d后行放射性核素骨闪烁扫描术(99Tcm-PYP)明确病因。入院第3天,患者仍感头晕,BP 84/56 mmHg,HR 78次/min,律齐,听诊肺部湿啰音好转,其余同前,24 h出入量2 520/1 200 ml。复查超声心动图示心房增大,室间隔厚度14~17 mm、LVEF 60%、左室舒张功能异常、左室整体收缩功能正常,符合淀粉样变性心肌病超声改变。在治疗方面,临床药师建议减量或者停用沙库巴曲缬沙坦,利尿剂减量20 mg qd 并加用螺内酯20 mg维持电解质平衡,医生接受建议。入院第4天,患者未诉特殊不适,BP 102/64 mm Hg,HR 72次/min,律齐,听诊同前,24 h出入量1 820 ml/1 400 ml,患者血压逐渐稳定,心功能改善,维持治疗方案不变。入院第6天,患者BP 110/61 mmHg,HR 63次/min,律齐。其余检查同前,24 h出入量1 750/1 450 ml。予以完善99Tcm-PYP扫描,心脏与对侧肺(H/CL)比值半定量分析结果表明:1 h H/CL比值2.38,视觉评分为3级,3 h H/CL比值2.21,视觉评分为3级,心室壁见弥漫性PYP摄取增高,可以诊断ATTR-CM。心脏磁共振提示左、右室心肌普遍性增厚,以室间隔为著,伴弥漫性心内膜下延迟强化,结合99Tcm-PYP显像,符合ATTR-CM表现,医嘱加用阿司匹林肠溶胶囊100 mg qd po抗动脉粥样硬化。入院第8天,患者未诉特殊不适,BP 116/78 mmHg,HR 68次/min,律齐。24 h出入量1 820/1 500 ml。经联合会诊讨论,结合患者临床症状和辅助检查结果,患者可确诊为ATTR-CM,因自身的原因,未做基因突变分型检测。根据指南予以氯苯唑酸软胶囊61 mg qd靶向治疗。入院第9天,患者未诉特殊不适,BP 114/64 mmHg,HR 64次/min,律齐。经治疗后患者血压平稳、不适好转,予以出院,门诊随访调整药物治疗方案。

2 ATTR-CM的诊断与治疗

心肌淀粉样变性是一组由遗传、变性和感染等不同因素引起的,因蛋白质分子异常折叠形成的淀粉样物质所致的沉积综合征,往往导致多个组织损伤和器官功能障碍。最常见累及心肌淀粉样变心肌病包括AL-CA和ATTR-CM。对于单克隆免疫球蛋白检测无异常者(即血清FLC、血清/尿IFE结果阴性),可以排除AL-CA,考虑ATTR-CM。

ATTR-CM中错误蛋白的直接毒性引起心脏变硬,干扰心脏的收缩和舒张,导致HFpEF,因此易误诊为肥厚性心肌病。根据目前ATTR-CM诊断标准,可采用放射性核素骨闪烁扫描术或心内膜心肌组织活检进行确诊[4]。心内膜心肌活检是诊断ATTR-CM的金标准,但属于有创性检测,患者可能难以接受。而采用99Tcm-PYP核素扫描,如果心肌摄取为2或3级,同时血清/尿液中单克隆免疫球蛋白阴性,诊断ATTR-CM的特异度和阳性预测值均为100%,可确诊ATTR-CM。该患者满足单克隆免疫球蛋白检测无异常且99Tcm-PYP心肌摄取为2级或3级,经多学科会诊确认诊断为ATTR-CM。

在ATTR-CM的治疗上,一般包括对因治疗和针对并发症对症治疗。患者因心力衰竭且心脏超声提示可疑ATTR-CM入院,其对症治疗包括疾病所致的心力衰竭、心律失常、可能血栓栓塞治疗等,对因治疗则主要是在动力学上稳定四聚体,抑制TTR淀粉状纤维的形成。该患者主要是HFpEF表现,采用了血管紧张素脑啡肽酶抑制剂(Angiotensin receptor-neprilysin inhibitor,ARNI)、β受体阻滞剂联合利尿剂控制症状的方案,具体分析如下。

2.1 ATTR-CM的心脏并发症治疗分析

2.1.1 ARNI在ATTR-CM患者中的使用 沙库巴曲缬沙坦属于ARNI类药物,属于神经激素阻滞剂。PARAGON-HF研究表明,沙库巴曲缬沙坦可降低全射血分数谱心衰患者心血管死亡和心衰住院风险达46%,循证证据充分[5]。但是对于合并ATTR-CM的HFpEF患者目前证据并不统一。Imamura等[6]报道了1例采用氯苯唑酸联合依那普利治疗伴有射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)的ATTR-CM患者,6个月后其LVEF值从27%升高至55%,提示氯苯唑酸联合神经激素阻滞剂可能改善ATTR-CM患者的心脏功能,逆转心肌重塑。但也有研究显示,在临床实践中这些药物会加重疾病,导致低血压或心律失常,因此需要审慎评估该类药物使用时机[7]。因为神经激素阻滞剂可能降低心输出量,加重低血压,影响ATTR-CM患者的耐受性,同时,心功能的恶化可能会放大导致更多TTR错误折叠和沉积的条件,加速ATTR-CM的进展[7]。Aimo等[8]针对99例ATTR-CM患者16个月随访前瞻性临床研究表明,使用ACEI类药物的患者有8%出现低血压现象,但没有出现严重不良反应,提示了神经激素阻滞剂在此类患者中的耐受性和安全性。结合本病例,入院第3天,临床药师考虑到由于心脏彩超和血清免疫学检查结果均支持ATTR-CM,该患者可能是ATTR-CM导致的HFpEF,需要考虑是否会短时间加重患者心功能恶化,且患者血压偏低(84/56 mmHg),因此,建议停用可能影响血压的ARNI类药物,医生接受了建议。患者治疗后血压逐渐恢复正常,后续则建议患者可耐受的情况下,予以小剂量的ARNI类药物,并逐渐加量以改善患者心脏预后。

2.1.2 β受体阻滞剂用药分析 ATTR-CM由于周围和自主神经的全身性淀粉样蛋白受累,神经病变可能限制β受体阻滞剂的耐受性。然而,临床研究表明,约40%的ATTR-CM患者并发心律失常,并且与较差的临床结局、住院时间和费用增加相关,而β受体阻滞剂有助于预防ATTR-CM导致的心律失常[9]。Caballero等[10]在针对梅奥诊所ATTR-CM患者的临床研究表明,β受体阻滞剂耐受性与ATTR-CM全因死亡率的改善有关。但在Cheng等[11]针对309例ATTR-CM前瞻性药物研究分析中,提示β受体阻滞剂使用与ATTR-CM患者的生存率没有关联。在β受体阻滞剂耐受性和安全性方面,Ramsell等[12]针对135例ATTR-CM患者单中心回顾性研究表明,β受体阻滞剂用药组与对照组患者的心脏、神经症状发生率等不存在显著差异。相对于ARNI/ACEI/ARB,β受体阻滞剂用于ATTR-CM患者证据更为充分。但由于ATTR-CM患者通常依靠心率反应来维持足够的心输出量,因此,β受体阻滞剂通常耐受性较差,需要更为严密地监护血压、心率等血流动力学指标,同时应该注意不能快速增加或者减少剂量,以防止药物治疗反跳现象[12]。针对该患者,由于其入院即伴有快速性心律失常,心率偏快,且入院前已经开始使用β受体阻滞剂,血流动力学稳定,因此维持该方案治疗。治疗过程中患者血压、心率基本平稳,耐受性良好。

2.1.3 对于ATTR-CM患者容量管理药物分析 患者入院初期(入院第1~3天)有明显的液体潴留症状且伴有低灌注表现,因此应用利尿剂改善患者淤血症状,进行容量管理。对于ATTR-CM所致容量负荷过重,美国心脏病协会提倡使用袢利尿剂和/或醛固酮拮抗剂进行容量管理,使用袢利尿剂时,强调根据患者淤血的症状和体征、血压、肾功能选择剂量[13]。袢利尿剂一般首选呋塞米或托拉塞米,一旦症状缓解、病情控制,即以最小有效剂量长期维持,并根据液体潴留的情况随时调整剂量。在该患者的容量管理实践中,患者液体潴留,因此给予增加利尿剂剂量,待液体潴留情况好转,出入量平衡。但患者由于合并神经激素阻断剂,导致血压持续偏低,存在血流动力学不稳定风险,因此建议减量利尿剂,待低灌注纠正后,以最低有效剂量长期口服,可以联合醛固酮拮抗剂长期维持治疗。药物调整后,患者容量平衡,无液体潴留和过度利尿发生,提示治疗有效。

2.2 ATTR-CM靶向治疗的用药分析 ATTR-CM靶向治疗的药物包括TTR稳定剂、TTR抑制剂及TTR降解剂。TTR稳定剂与TTR四聚体结合,从而抑制四聚体解离,并减少淀粉样纤维的沉积;TTR抑制剂主要抑制TTR 在肝脏的合成;TTR降解剂则是降解清除组织中淀粉样原纤维。TTR稳定剂主要包括氯苯唑酸和二氟尼柳。氯苯唑酸是苯并恶唑衍生物,与TTR上的甲状腺素结合位点有高度选择性亲和力,抑制TTR四聚体解离并减少TTR淀粉样纤维的形成。二氟尼柳属于非甾体抗炎药,与TTR上的甲状腺素结合位点结合,稳定TTR,防止四聚体解离,但目前多用于淀粉样多发性神经病变[14]。TTR抑制剂包括Patisiran和Inotersen。Patisiran是一种静脉内给药的小分子干扰RNA,可降解TTR mRNA,减少TTR的合成;Inotersen是一种皮下给药的反义寡核苷酸,可与TTR mRNA 结合,导致mRNA降解,从而抑制TTR合成,但两者均未在我国上市[15-16]。TTR降解剂则包括多西环素、牛磺酸-熊去氧胆酸、绿茶儿茶素等,可降解清除TTR淀粉样纤维[17],相对于前两类药物,这些药物的治疗作用尚不确定,需进一步研究。纳入441例ATTR-CM患者的3期多中心随机临床研究ATTR-ACT结果表明,氯苯唑酸降低了ATTR-CM患者全因死亡率和心血管相关住院治疗风险,也显著延迟了患者堪萨斯城心肌病调查问卷评分(KCCQ评分)的下降[18]。由于目前氯苯唑酸是国内唯一上市并批准用于ATTR-CM靶向治疗药物,该患者处于心功能下降前期,无相关神经病变,用药指征明确,治疗合理。

3 ATTR-CM患者的药学监护

3.1 对于ATTR-CM心脏并发症的药学监护 ATTR-CM患者心脏并发症多表现为HFpEF,治疗上包括利尿剂、ARNI、β受体阻滞剂等药物。使用利尿剂可能致全身灌注不足,加重低血压,同时可能发生低钾血症、肾功能损害等不良反应。临床药师需监测电解质、肾功能、血流动力学等,以低剂量开始,根据患者症状、体重、尿量、出入量、水钠潴留情况、肾功能和电解质等调整药物剂量。在ATTR-CM患者抗心律失常药物选择中,心脏选择性非二氢吡啶类钙通道阻滞剂与心脏传导阻滞有关,临床研究表明其可以结合淀粉样原纤维,使患者患房室传导阻滞的风险升高,不建议使用[19]。在治疗心房颤动时,可考虑使用低剂量β受体阻滞剂或谨慎使用地高辛来控制心率。由于游离地高辛可结合淀粉样原纤维,患者发生地高辛毒性的风险较高,在ATTR-CM患者中使用时需要密切监测其水平[20]。

研究表明,合并心房颤动ATTR-CM患者更容易出现严重的心衰症状和肾功能不全。一项针对ATTR-CM和心房颤动患者的研究指出,房颤卒中风险评分(CHA2DS2-VASc)与左心耳血栓之间没有关联,提示ATTR-CM 患者发生血栓栓塞的风险增加[21]。在抗凝药物的选择上,一项回顾性研究对华法林和直接口服抗凝剂治疗 ATTR-CM的心房颤动进行了比较,结果显示,在卒中和出血结局方面未见差异[22]。因此,对于ATTR-CM合并心房颤动等疾病的患者,建议无需考虑CHA2DS2-VASc评分,均应进行抗凝治疗,并且针对性地进行抗凝药物监护[22]。

3.2 对于ATTR-CM靶向治疗的药学监护 在确诊ATTR-CM后,给予靶向药物TTR稳定剂氯苯唑酸治疗。由于氯苯唑酸为2019年获批的新药,目前临床研究结果提示其比较安全,美国食品药品监督管理局(FDA)和中国国家药品监督管理局(NMPA)都未提示特殊针对性监测项目。临床研究中报道最常见的不良反应为腹泻、尿路感染和流感[23]。临床药师需监护患者有无腹泻症状;鼓励坚持每天适量饮水,定时排尿;对于流感的预防,应注意均衡饮食、适量活动以增强身体抵抗力等。同时告知患者需要定期监测心脏生物标志物,因为心脏生物标志物与淀粉样变级联及器官受累的存在和程度有关。血清钠尿肽和肌钙蛋白水平通常随着心脏淀粉样沉积而升高,评估这些生物标志物对于患者治疗反应和治疗调整非常重要[24]。定期复查心电图、超声心动图、心脏磁共振等,及时发现ATTR-CM累及心脏病变程度及变化,评估药物治疗效果,及时调整治疗药物。

目前针对ATTR-CM的靶向治疗方案不断发展,大多数新型药物通过抑制TTR基因表达,稳定TTR四聚体,防止低聚物聚集或影响淀粉样蛋白纤维的降解,但大多数药物处于研究阶段。临床药师应该参与治疗团队,了解药物治疗研究进展,并根据患者疾病的类型和疾病进展进行综合性评估,及时发现病情变化,评估药物治疗效果,参与药物治疗调整,确保患者得到最佳治疗获益。

4 总结与讨论

ATTR-CM主要累及心脏,误诊率高、诊断延迟,最初往往给予HFpEF标准心力衰竭药物治疗,反而导致低血压及心律失常等症状加重,同时延误确诊时机。对于ATTR-CM,要坚持对症治疗和靶向治疗并重,同时,结合患者病情进行个体化的用药治疗方案,拟定和调整全程化的药学监护。本文以1例ATTR-CM患者的药物治疗为例,通过查阅相关文献资料,分析了ATTR-CM患者并发症心力衰竭的药物治疗及药学监护要点,并根据循证研究结果参与患者的治疗方案优化,对药物治疗进行重整,保证患者的用药安全。在类似ATTR-CM这种临床罕见、致死率高的疾病中,临床药师全程化的参与治疗有助于临床的医疗决策,同时积累此类特殊疾病的治疗经验,有助于提高患者生活质量和改善患者治疗结果。

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