姚肖肖， 郝尧坤， 肖 准， 张 岚， 马素平， 赵文霞

1 河南中医药大学 第一临床医学院， 郑州 450046； 2 河南中医药大学第一附属医院 脾胃肝胆病科， 郑州 450000； 3 河南中医药大学第一附属医院 磁共振室， 郑州 450000

肝硬化结节是肝硬化背景下持续的肝细胞损伤和基质成分增生导致的肝细胞结节，分为再生结节(regenerative nodule，RN)、不典型增生结节(dysplastic nodule，DN)和肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)等。根据肝细胞异型程度，DN又分为低级不典型增生结节(low grade dysplastic nodule, LGDN)和高级不典型增生结节(high grade dysplastic nodule, HGDN)。多数肝硬化结节患者表现为RN-LGDN-HGDN-HCC的多步骤癌变。Kobayashi等[1]的研究表明，RN、LGDN、HGDN的5年HCC累积发生率分别为12.4%、36.6%、80.8%。因此，DN特别是HGDN具有高度的癌变风险。如何阻断DN病变进一步发展至肝癌，已成为当前肝癌防治工作的关键。目前，现代医学尚无可有效逆转或阻断DN癌变的药物或方法，对DN主要采取监测为主，部分HGDN可采取手术切除和射频消融等[2]。中医药在临床肝硬化DN癌变的防治中表现出了一定的优势，但对本病病因、证治等无统一认识。研究肝硬化DN的疾病特点及中医证型分布，对于预防肝硬化DN癌变和指导中西医结合治疗具有重要意义。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2013年3月—2021年1月就诊于河南中医药大学第一附属医院的肝硬化DN患者。纳入标准：符合西医诊断标准，经至少两种影像学或病理学确诊；符合中医证型诊断。排除标准：存在原发性肝癌或其他肿瘤者；合并肝性脑病、肝肾综合征、上消化道出血、自发性腹膜炎等并发症者；妊娠及患精神系统疾病；中医证候、证素信息不完整。

1.2 西医诊断标准

1.2.1 肝硬化DN诊断标准 病理学是诊断肝硬化DN的金标准，但DN直径一般<2 cm，鉴于肝活检的局限性，影像学检查是肝硬化DN诊断的主要方法，依据《肝细胞癌癌前病变的诊断和治疗多学科专家共识》[2]肝癌癌前病变的诊治流程，增强CT、增强MRI及超声造影提示DN后，需进一步行钆塞酸二钠增强MRI证实DN。超声造影、MRI、CT及病理诊断标准参考《肝超声造影应用指南(中国)(2012 年修改版)》[3]及《肝细胞癌癌前病变的诊断和治疗多学科专家共识》[2]。

1.2.2 肝功能评价标准 肝功能评价采用Child-Pugh评分[4]:总分≤6分为A级;7～9分为B级;≥10分为C级。

1.3 中医诊断标准

1.3.1 中医证型诊断标准 肝硬化DN尚缺乏公认的中医证型诊断标准：参考《中医内科学》[5]，《肝硬化中西医结合诊疗共识》[6]，制定如下标准，具备主症2项和次症1或2项即可诊断。(1)肝郁脾虚证。主症：胁肋胀痛或窜痛；急躁易怒，善太息；口干口苦，或咽部有异物感；脉弦。次症：纳差或食后胃脘胀满；便溏；腹胀；嗳气；乳房胀痛或结块。(2)水湿内阻证。主症：腹胀如鼓，按之坚满或如蛙腹；胁下痞胀或疼痛；脘闷纳呆，恶心欲呕；舌苔白腻或白滑。次症：小便短少；下肢浮肿；大便溏薄；脉细弱。(3)湿热内盛证。主症：目肤黄染，色鲜明；恶心或呕吐；口干或口臭；舌苔黄腻。次症：脘闷，纳呆，腹胀；小便黄赤；大便秘结或黏滞不畅；胁肋灼痛；脉弦滑或滑数。(4)肝肾阴虚证。主症：腰痛或腰膝酸软；胁肋隐痛，劳累加重；眼干涩；五心烦热或低烧；舌红少苔。次症：耳鸣耳聋；头晕、眼花；大便干结；小便短赤；口干咽燥；脉细或细数。(5)脾肾阳虚证。主症：腹部胀满，入暮较甚；大便稀薄；阳痿早泄；神疲怯寒；下肢水肿。次症：小便清长或夜尿频数；脘闷纳呆；面色萎黄或苍白或晦暗；舌质淡胖,苔润；脉沉细或迟。(6)瘀毒蕴结证。主症：胁痛如刺，痛处不移；腹大坚满，按之不陷而硬；腹壁青筋暴露；胁下积块(肝或脾肿大)；舌质紫暗或有瘀斑瘀点；唇色紫褐。次症：面色黧黑或晦暗；头、项、胸腹见红点赤缕；大便色黑；脉细涩或芤；舌下静脉怒张。

1.3.2 中医证素辨别标准 参考《证素辨证学》[7]中的“证候辨证素量表”提取肝硬化DN相关证素，本文主要提取病位及病性证素。

1.4 研究方法 制作DN患者的临床病例信息采集表，通过对河南中医药大学第一附属医院病案室信息搜索系统进行筛选、收集符合纳入标准的患者资料。记录一般资料(性别、年龄、籍贯、既往史、饮酒史)、肝功能Child-Pugh分级、中医证侯(证型、病位证素、病性证素)等信息。对于有多次住院及就诊经历的DN患者，选择其第一次确诊为DN就诊的病历资料。

2 结果

2.1 肝硬化DN中医证素分布情况 本研究共收集138例肝硬化DN患者，其中男96例，女42例，男女比2.29∶1；年龄21～88岁，平均(52.57±12.11)岁。病位证素(频数分布比例>2%)主要包括：肝、脾、肾、胃、胆，各病位出现频率由高到低依次为：肝、脾、肾、胃、胆。其中肝、脾出现频率最高，分别为97.83%、94.93%。病性证素(频数分布比例>2%)主要包括：气虚、气滞、阳虚、阴虚、湿、热、瘀、毒，其频数分布由多到少为：气虚>气滞>湿>热>瘀=毒>阴虚>阳虚。其中气虚、气滞、湿、热、瘀、毒占比较多，分别为73.91%、58.70%、34.78%、18.84%、17.39%(图1)。

图1 肝硬化DN证素频次频率分布

patients with DN in liver cirrhosis

2.2 肝硬化DN患者的中医证型分布及构成比 本研究收集的138例肝硬化DN患者中，部分患者多个中医证型并存，故证型总例数>138。中医证型频次由高到低依次为：肝郁脾虚证、湿热内盛证、瘀毒蕴结证、水湿内阻证、肝肾阴虚证、脾肾阳虚证。男性与女性患者中医证型频次分布顺序基本相同。DN各中医证型分布例数比较，差异具有统计学意义(χ2=141.927，P<0.001)，其中肝郁脾虚证81例，占比58.70%，显著高于其他证型(P<0.05)，但不同性别肝硬化DN患者的中医证型分布差异无统计学意义(χ2=1.734，P=0.911)(图2)。

图2 肝硬化DN患者中医证型与性别分布比较

types and gender in patients with DN in liver cirrhosis

2.3 肝硬化DN患者不同中医证型年龄分布比较 不同中医证型的肝硬化DN患者的年龄分布比较，差异无统计学意义(P>0.05)，均以40～59岁年龄段多见，该年龄段总人数占全部例数的57.93%。在<40岁年龄段，以水湿内阻证多见，其次脾肾阳虚证；在40～59岁年龄段，以湿热内盛证多见，其次是肝郁脾虚证；在60岁以上年龄段则以肝肾阴虚证多见，其次是瘀毒蕴结证(图3)。

图3 不同中医证型肝硬化DN患者年龄分布

cirrhosis between different TCM syndrome types

2.4 肝硬化DN患者中医证型与病因分布比较 不同中医证型的肝硬化DN患者的病因分布差异无统计学意义(χ2=27.978,P=0.138)，均以乙型肝炎相关肝硬化为主。乙型肝炎、丙型肝炎及自身免疫性肝病相关肝硬化DN患者的证型均以肝郁脾虚证多见，酒精性肝硬化DN患者则以湿热内盛证多见，脂肪肝肝硬化DN患者证型分布较为平均，主要为肝郁脾虚证、湿热内盛证和瘀毒蕴结证(表1)。

表1 肝硬化DN患者中医证型与病因分布比较

2.5 肝硬化DN患者中医证型与肝功能分布比较 不同中医证型的肝硬化DN患者Child-Pugh分级比较，差异有统计学意义(χ2=34.320，P<0.05)。肝郁脾虚证、肝肾阴虚证及瘀毒蕴结证患者肝功能均多为Child-Pugh A级，分别占比75.31%、71.43%和70.83%；水湿内阻证、湿热内盛证和脾肾阳虚证患者肝功能Child-Pugh分级分布则较为平均；不同肝功能Child-Pugh分级中，A级以肝郁脾虚证多见，占比59.8%，而C级则以湿热内盛证多见，占比39.1%(图4)。

注：与肝郁脾虚证相同Child-Pugh分级比较，*P<0.05。

syndrome types

3 讨论

肝硬化DN是一种肝癌前病变，中医学虽无其具体病名记载，但根据临床症状及体征，可归纳于“积聚”“癥瘕”“鼓胀”“黄疸”“胁痛”等范畴。基于肝硬化和肝癌的中医理论及辨治研究已得到充分重视，但作为肝癌癌前病变，DN的防治将有效减少肝癌的发生。目前，肝硬化DN的中医临床报道较少，无统一认识及辨治标准。本研究对138例肝硬化DN患者的中医证型证素进行分析，初步探索了证素、证型的分布规律及与性别、年龄、病因和肝功能的关系。

本研究结果显示，肝、脾在病位证素中频次较高。病性证素中，气虚和气滞频次最高，而后才是湿、热、瘀、毒等。这提示肝、脾是肝硬化DN的主要病位，而气虚和气滞则是肝硬化DN的主要病性。中医认为，肝主疏泄、脾主运化，脾运化水谷精微，输送肝脏。肝藏血，通过有节制的疏泄功能，将营养物质输布全身。肝为阴中之阳，脾为阴中之至阴，两者在中焦一阴一阳构成了中焦气机的枢纽。肝脏作为全身代谢的中心，参与了胃肠道来源蛋白质、脂质和糖类的合成代谢，这些与中医“肝藏血，主疏泄”理论不谋而合。脾的免疫机能与肝脏的免疫耐受是人体免疫胃肠道来源细菌代谢产物的重要环节，与中医“正气存内，邪不可干”契合。当免疫功能失调，肝脏免疫稳态被打破，则表现出物质代谢的障碍，则可导致肝损伤、脂质沉积、胰岛素抵抗等，继而导致肝脏炎症、纤维化，最终导致肝硬化和肝癌的发生。因此，结合中医理论，气虚主要是脾气亏虚，气滞主要是肝气郁滞，气虚、气滞导致水湿不化，郁而化热，酿生痰浊，瘀血内停，气滞、痰浊、瘀血互结，蕴于肝脏，化生积聚，即所谓“虚损生积”。李京涛认为本病正虚邪实，正虚主要责之肝、脾，邪实多为瘀血和毒邪，将肝癌癌前病变中医病机归纳为“虚积互生、毒瘀交阻”[8]。王彦田也认为脾虚肝郁是肝癌前病变乃至肝癌的关键病机[9]。课题组既往对肝脏生理病理的中西医内涵进行了详细探讨，从细胞层面阐释了肝脏纤维化进展中由虚至瘀的微观内涵[10]。基于此，课题组认为“肝郁脾虚，湿热瘀毒阻滞肝络”是肝硬化DN的基本病机，其病机特点表现为本虚标实之象。

肝硬化DN的中医辨证分型多基于各医家经验认识，缺乏统一标准。谢英彪将肝癌癌前病变主要分为六种证型，即肝郁气滞、湿热内结型、热毒内结型、阴虚内热型、气血两虚、肝肾两虚等[11]。而孟博博等[12]则分为气滞血瘀证、肝郁脾虚证、肝肾阴虚证、湿热内盛证及瘀毒蕴结证五个证型。李京涛团队[13]则分为气血阻滞瘀毒型、湿热留恋瘀毒型和脾虚肝损瘀毒型三种。由此可见，肝郁脾虚、湿热内盛、热毒/瘀毒蕴结是各医家对肝癌癌前病变辨证分型的主要类型。由于肝硬化DN是以肝硬化为基础，课题组认为肝硬化的中医辨治可作为肝硬化DN辨治的参考。2011年版《肝硬化中西医结合诊疗共识》[6]将肝硬化分为肝气郁结、水湿内阻、湿热蕴结、肝肾阴虚、脾肾阳虚、瘀血阻络六种证型。基于此，结合DN癌前病变的病理特性，本研究将肝硬化DN分为肝郁脾虚、水湿内阻、湿热内盛、脾肾阳虚、肝肾阴虚、瘀毒蕴结六种证型，通过对138例肝硬化DN的证型分布分析，发现肝郁脾虚证占据绝大多数，频率达58.70%。这与李京涛团队[13]的结果类似，均证明了肝郁脾虚的主要地位。结合病因的分析表明，乙型肝炎、丙型肝炎相关肝硬化DN均以肝郁脾虚证为主。一项慢性乙型肝炎感染不同免疫状态证候分布的研究[14]表明免疫耐受期以肝郁脾虚证多见。而课题组既往研究[15]发现，乙型肝炎肝硬化患者的中医证型也以肝郁脾虚证多见。基于部分病毒性肝炎在免疫耐受状态下仍可持续进展至纤维化和肝硬化[16]，肝郁脾虚证可能在肝炎-肝硬化-肝癌病理变化中贯穿始终。除肝郁脾虚证外，湿热内盛证、瘀毒蕴结证、水湿内阻证位列频次2～4位，提示湿热、瘀毒、水湿在病机中的作用。目前，病毒性肝炎仍是我国肝硬化的主要病因。本研究结果也表明，在各个肝硬化DN中医证型中，乙型肝炎相关因素均占比最高。周仲瑛[17]认为“湿热”是病毒性肝炎的始动病理因素，部分医家[18]直接认为肝炎病毒病性是湿热邪毒。因此，在由肝炎病毒导致的肝硬化DN中，湿热不仅是病机演变的重要因素，也作为病因诱导了疾病的发生。此外，酒精性肝硬化DN患者并非肝郁脾虚证多见，而是湿热内盛证。一方面可能是由于酒毒湿热的特性[19]，另一方面也可能于纳入病例较少有关。此外，对肝功能的研究则表明，不同Child-Pugh分级患者由A级到C级水湿内阻和湿热内盛证占比逐步增加，提示水湿和湿热对肝功能的恶化具有重要影响，这可能与肝硬化腹水形成机制有关。

综上，肝硬化DN的证素及证型分布具有一定规律。本研究为肝硬化DN的中医药辨治提供了一定的参考。然而，受困于病例的不足，本研究未能探析不同病因导致的肝硬化DN在不同年龄段的证型分布，这可能会为病机演变规律提供一定的佐证。同时，多重病因对肝硬化DN证型的影响及证型兼夹与病因、肝功能等多种因素的关系仍需深入探讨。未来仍需扩大样本量及前瞻性研究进一步验证。

伦理学声明：本研究方案于2019年7月2日经由河南中医药大学第一附属医院伦理委员会审批，批号：2019HL-072-01。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。

作者贡献声明：姚肖肖负责资料分析，撰写论文；郝尧坤、肖准、张岚参与收集数据，修改论文；马素平、赵文霞负责课题设计，指导撰写文章并最后定稿。