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钠-葡萄糖共转运蛋白2 抑制剂对于心力衰竭患者心脏结构及功能影响的Meta 分析

2023-03-09武锋超蓝庆肃马兰虎韩俊先王姣姚亚丽刁佳宇

中国循环杂志 2023年2期
关键词:安慰剂结果显示心衰

武锋超,蓝庆肃,马兰虎,韩俊先,王姣,姚亚丽,刁佳宇

心力衰竭(心衰)是一种常见的临床综合征,给全球医疗系统带来沉重负担,并且影响患者的生活质量。尽管过去在心衰治疗上取得了很大进展,但心衰患者的死亡率和负担仍然很高[1]。钠-葡萄糖共转运蛋白2 抑制剂(SGLT2i)最初是为治疗2 型糖尿病(T2DM)而开发的药物,主要通过阻止近端肾小管葡萄糖重吸收,增加尿糖排泄,以降低血糖[2]。研究证实,SGLT2i 可改善心衰患者的预后[3],然而药物作用的机制仍不清楚。心脏重构及功能是预测心衰患者生活质量和预后的重要指标。关于SGLT2i 对心脏重构和生活质量的影响,最近几项临床研究报告了相互矛盾的结果[4-16]。因此,本研究使用Meta 分析系统评价SGLT2i 对比安慰剂对心衰患者心脏重构、功能、N 末端B 型利钠肽原(NT-proBNP)水平及生活质量的影响,并分析了其对射血分数降低的心衰(HFrEF)亚组的影响。

1 资料与方法

1.1 数据来源和检索策略

文献检索由两位研究员独立进行。使用计算机检索 PubMed、Web of science、Embase、Cochrane 图书馆数据库,搜集使用SGLT2i 治疗心衰的随机对照试验(RCT),检索时间限定为自建库至2021年7 月2 日。检 索 词 为“heart failure”、“sodiumglucose transporter 2 inhibitors”、“SGLT2 inhibitors”、“empagliflozin”、“dapagliflozin”、“canagliflozin”、“ertugliflozin”、“sotagliflozin”、“velagliflozin”、“licogliflozin”。

1.2 研究选择和纳入及排除标准

由两名研究员根据纳入和排除标准独立筛选文献、提取资料。文献筛选过程中,首先阅读文题和摘要,在排除明显不相关的文献后,进一步阅读全文,以确定最终是否纳入。纳入标准:(1)使用SGLT2i 治疗成人心衰患者(≥ 18 岁);(2)对照组使用安慰剂;(3)报道了心脏重构及生活质量结局指标,包括左心室质量指数(LVMI)、左心室舒张末期容积(LVEDV)、左心室收缩末期容积(LVESV)、左心房容积指数(LAVI)、左心室射血分数(LVEF)、NT-proBNP、堪萨斯城心肌病患者生活质量量表(KCCQ)评分及6 分钟步行距离等;(4)随机对照试验;(5)可获取全文及完整数据。排除标准:(1)重复发表的文献;(2)动物实验、综述及系统评价、个案报道;(3)数据不全或无法提取数据的研究。

1.3 数据提取及质量评价

对于每个符合条件的研究,数据由两名研究员独立提取。提取的内容包括:(1)一般信息:标题、试验名称、第一作者、发表年份;(2)临床信息:试验人数、性别、年龄、药物类型、随访时间;(3)所关注的结局指标。使用Cochrane 手册评估所纳RCT 的偏倚风险,并在以下领域进行评估:随机化方法、分配隐藏方法、盲法、结果完整性、选择性报道结果及其他偏倚来源。每项均分为低风险、不确定和高风险三类。

1.4 统计学方法

由Review Manager 软件(版本5.4.1)进行统计学分析。对于连续性变量,计算均数差(MD)和95% CI。P<0.05 为差异有统计学意义。所纳研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析(检验水准为α=0.1),同时结合I2定量判断异质性大小。若I2>50%,表明存在明显异质性,采用随机效应模型进行Meta 分析;反之,则采用固定效应模型进行Meta 分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理,或只行描述性分析。

2 结果

2.1 文献筛选流程(图1)

图1 文献筛选流程图

共检索出2 283 篇相关文献,根据纳入和排除标准筛选后,最终13 项RCT[4-16]被纳入本Meta 分析。

2.2 纳入研究的基本情况(表1)

表1 纳入研究的基本情况

纳入本Meta分析的13项RCT共计10 083例患者,试验组5 023 例,对照组5 060 例。纳入患者的平均年龄在64~74 岁之间,其中女性占24.8%,随访时间从1 个月到18 个月不等,McMurray 等[5]的研究随访时间最长(18 个月),Damman 等[12]的研究随访时间最短(1 个月)。有3 项研究评估了达格列净[5-6,10],1 项评估了利可格列净[11],10 项评估了恩格列净[4,7-9,11-16]。2 项研究通过MRI 评估心脏结构和功能[9-10],2 项研究通过超声心动图评估心脏结构和功能[7,11]。

2.3 质量评估

使用Cochrane 工具对纳入的RCT 进行了质量评估,所有纳入的研究均为随机、双盲、安慰剂对照研究。质量评估结果显示,质量偏倚较低。

2.4 Meta 分析结果

LAVI 和LVMI:2 项研究[7,10](共计148 例患者)报道了SGLT2i 对心衰患者LAVI 和LVMI 的影响。结果显示,与安慰剂相比,使用SGLT2i 不能改善心衰患者的LAVI(MD=-1.09,95% CI:-3.58~1.40,P=0.39,I2=0%)和LVMI(MD=-0.57,95% CI:-3.06~1.92,P=0.66,I2=51%)。

LVEDV 和LVESV:3 项研究[7,9-10](共计232 例患者)报道了SGLT2i 对心衰患者LVEDV 和LVESV的影响,各研究间有明显异质性,遂使用随机效应模型。结果显示,与安慰剂相比,使用SGLT2i 不能改善心衰患者的LVEDV(MD=-12.12,95% CI:-28.55~4.30,P=0.15,I2=75%)及LVESV(MD=-12.35,95% CI:-28.46~3.76,P=0.13,I2=81%)。由于纳入文献较少,且存在明显异质性,其结果应谨慎解读。见图2。

图2 SGLT2i 对心力衰竭患者LVEDV 和LVESV 影响的Meta 分析森林图

LVEF:4 项研究[7,9-11](共计266 例患者)报道了SGLT2i 对心衰患者LVEF 的影响。结果显示,与安慰剂相比,使用SGLT2i 不能改善心衰患者的LVEF(MD=2.54,95% CI:-0.53~5.61,P=0.11,I2=78%)。各研究间有明显异质性,异质性检验发现,Santos-Gallego 等[9]的研究与其他研究不同。剔除后,异质性从78%降为0%,结果未发生改变(MD=0.90,95% CI:-0.76~2.56,P=0.29)。

NT-proBNP:9 项研究[4-8,13-16](共计9 731 例患者)报道了SGLT2i 对心衰患者NT-proBNP 的影响。结果显示,与安慰剂相比,使用SGLT2i 可明显降低心衰患者的NT-proBNP 水平(MD=-177.42,95%CI:-227.58~ -127.27,P<0.00001,I2=11%),见图3。

图3 SGLT2i 对心力衰竭患者NT-proBNP 影响的Meta 分析森林图

6 分钟步行距离:5 项研究[6-7,9,15-16](共计1 087例患者)报道了SGLT2i 对心衰患者6 分钟步行距离的影响。结果显示,与安慰剂相比,使用SGLT2i 可改善心衰患者的6 分钟步行距离(MD=25.42,95%CI:0.63~50.20,P=0.04,I2=93%)。然而,各 研究间有明显异质性,异质性检验发现,Nassif 等[15]和Santos-Gallego 等[9]的研究与其他研究明显不同。剔除后,异质性从93%降到18%,但结果出现了变化,发现使用SGLT2i 并不能改善心衰患者的6 分钟步行距离(MD=0.50,95% CI:-6.16~7.16,P=0.88)。

KCCQ 评分:9 项研究[4-9,12,15-16](共计9 838 例患者)报道了SGLT2i 对心衰患者KCCQ 评分的影响。结果显示,与安慰剂相比,使用SGLT2i 可明显改善心衰患者的KCCQ 评分(MD=2.85,95% CI:1.27~4.43,P=0.0004,I2=73%)。然而,各研究间有明显异质性,异质性检验发现,Santos-Gallego等[9]的研究与其他研究明显不同。剔除后,异质性从72%降到17%,结果未发生改变(MD=2.02,95% CI:1.36~2.68,P<0.00001)。见图4。

图4 SGLT2i 对心力衰竭患者KCCQ 评分影响的Meta 分析森林图

2.5 HFrEF 亚组分析

共有8 项研究[4-9,12,16](共计9 508 例HFrEF患者)报道了SGLT2i 对比安慰剂对HFrEF 患者的心室重构、功能及生活质量的影响,包括LVEDV、LVESV、LVEF、NT-proBNP、6分钟步行距离及KCCQ 评分等结局指标。分析结果显示,使用SGLT2i 显著改善了HFrEF 患者的LVEDV(MD=-20.08,95% CI:-27.96~ -12.20,P<0.00001,I2=0%)、LVESV(MD=-19.29,95% CI:-32.81~-5.77,P=0.005,I2=75%)、KCCQ 评 分(MD=3.12,95% CI:1.34~4.89,P=0.0001,I2=78%)和NTproBNP(MD=-180.20,95% CI:-231.12~ -129.29,P<0.00001,I2=34%)。然而,在HFrEF患者中,SGLT2i 组和安慰剂组在6 分钟步行距离(MD=24.39,95% CI:-21.57~70.34,P=0.30,I2=95%)和LVEF(MD=3.37,95% CI:-2.02~8.76,P=0.22,I2=94%)方面并未观察到显著差异。

3 讨论

SGLT2i 是一种新型口服降糖药,有许多循证证据已经证实SGLT2i 可改善心衰的临床预后[3,17]。但SGLT2i 对于临床结局的改善不能仅用降糖来解释,其具体机制仍不清楚,降低血压、降低循环血量、降低体重、改善内皮细胞功能和血管弹性、减少心外膜脂肪组织、增加酮体产生及改善心脏能量代谢等因素也参与其中[18]。并且,心脏重构与心衰的预后密切相关,逆转心室重构是降低心衰患者死亡率和发病率的重要因素[19-20]。起初,在动物模型中发现,使用SGLT2i 可改善心脏重塑,并且LVEF 较前明显提高[21-23]。随后,几项临床试验开始探索使用SGLT2i 对于心衰患者心脏重构的影响[7,9-11]。

本研究结果显示,使用SGLT2i 不能改善总体心衰 患者的LAVI、LVMI、LVEF,并 且LVEF 在HFrEF 患者中也没有明显改善,这与2021 年发表的一项Meta 分析[24]的结果相似。该Meta 分析结果显示,使用SGLT2i 不能改善T2DM 患者的LAVI、LVMI、LVEF,但是其主要研究对象为T2DM,并且对照组应用安慰剂及其他降糖药。使用SGLT2i 也不能改善总体心衰患者的LVEDV 和LVESV,但在HFrEF 亚组中显示出明显益处。2020 年发表的一项Meta 分析结果显示,使用SGLT2i 不能改善T2DM患者的LVEDV 和LVESV[25]。关于SGLT2i 对HFrEF患者心室重构的影响,既往没有相关Meta 分析,但是由于本研究HFrEF 亚组中纳入文献较少,所以还需更多高质量、大样本的研究进行评价。

NT-proBNP 与心衰患者预后密切相关。既往发表的一项Meta 分析结果显示,NT-proBNP 水平升高与全因死亡率及心衰再入院率有关,并且当NTproBNP>3 500 pg/ml,全因死亡率增加55%[26]。另一项Meta 分析结果显示,与依据症状进行的治疗相比,依据NT-proBNP 水平进行HFrEF 治疗预后明显较好[27]。本研究结果显示:使用SGLT2i 可降低心衰患者的NT-proBNP 水平,并且在HFrEF 亚组中同样有效,这与最近发表的一项Meta 分析[28]结果矛盾。该Meta 分析结果显示,使用SGLT2i 对于心衰患者的NT-proBNP 没有影响,但是其研究人群为非糖尿病患者,并且只纳入了2 项研究,异质性大。而本研究纳入了9 项研究,异质性低,因此,本研究结果相比之下更为可靠。

生活质量与心衰患者预后密切相关。最近发表的一项纳入40 个国家23 000 例心衰患者的研究显示,较低的KCCQ 评分增加了心衰再入院及全因死亡风险,KCCQ 评分每降低10 分,全因死亡风险增加18%,并且生活质量是心衰再入院及全因死亡的独立预测因子[29]。本研究结果显示,使用SGLT2i可改善心衰患者的KCCQ 评分,但不能增加心衰患者的6 分钟步行距离。

本研究仍有以下几点局限:(1)随访时间从1 个月到18 个月不等,这可能会影响结局指标之间的比较,并且可能是造成异质性的原因之一;(2)本研究包含达格列净、恩格列净、利可格列净等不同药物,这也是本研究的重要限制;(3)纳入的患者大多数为男性(75.2%),所以研究结论在不同性别心衰患者中的普适性还需进一步验证;(4)由于数据不足,未对射血分数保留的心衰(HFpEF)亚组进行分析,希望未来随着相关试验结果的公布,能进一步明确SGLT2i 对HFpEF 患者的作用。

综上所述,使用SGLT2i 可改善心衰患者的NT-proBNP 以及KCCQ 评分,但不能改善LAVI、LVMI、LVEF、6 分钟步行距离,LVEDV 和LVESV仅在HFrEF 患者中得到改善。受纳入研究数量和质量的限制,上述结论尚待更多高质量研究予以验证。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突

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