何兴

精神分裂症多发于15～55 岁人群，男女患病率大致相等，初期可诱发睡眠模式改变、社交退缩等症状，随着病情进展，初期症状逐渐恶化，会导致患者对生活、社交失去兴趣和能力，降低患者生活质量[1-2]。当前，药物是精神分裂症患者的主要治疗方式，常用药物包括喹硫平、齐拉西酮等，但上述药物会影响糖脂代谢，诱发代谢综合征，疗效欠佳[3]。因此，联合其他药物治疗精神分裂症尤为必要。帕利哌酮是一种抗精神病药物，于2009 年2 月正式在中国大陆上市，具有起效快、安全性高等多种优点[4]。研究表明，帕利哌酮对急性精神病的短期和长期治疗均有效，且其疗效与利培酮、奥氮平等药物类似[5]。但帕利哌酮也可能会产生血糖、甘油三酯水平升高等不良反应。因此，分析帕利哌酮联合喹硫平对精神分裂症患者代谢综合征的影响，或可能够为临床制订合理的用药方案提供依据。因此，为进一步明确帕利哌酮联合喹硫平治疗精神分裂症的安全性和有效性，本研究选取江西康宁医院2020 年3 月-2022 年3 月收治的精神分裂症患者为研究对象，旨在探讨帕利哌酮联合喹硫平在精神分裂症患者中的应用效果，以为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究采用前瞻性随机对照的研究方法，选取2020 年3 月-2022 年3 月本院收治的76 例精神分裂症患者。纳入标准：（1）符合文献[6]中精神分裂症的诊断标准；（2）首次发病；（3）可耐受本研究药物；（4）阳性与阴性症状量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）总分＞60 分[7]。排除标准：（1）合并肝、肾功能异常；（2）合并严重躯体疾病；（3）合并恶性病变；（4）合并高血压、糖尿病、高脂血症等心脑血管系统疾病；（5）对本研究药物过敏；（6）沟通、交流障碍；（7）妊娠期或哺乳期女性。退出标准：（1）治疗期间发生严重不良反应；（2）违反既定治疗方案，影响疗效判定；（3）治疗期间出现严重并发症。按随机数字表法将患者分为试验组（38 例）与对照组（38例）。本研究方案经医院医学伦理委员会批准，所有患者家属均签署知情同意书。

1.2 方法 对照组采用富马酸喹硫平片（生产厂家：阿斯利康制药有限公司，批准文号：国药准字H20184088，规格：200 mg/片）治疗，起始剂量为100 mg/d，分2 次口服；之后根据患者病情调整用药剂量，一周内将剂量调整为400～600 mg/d；治疗4 周后，根据患者病情将剂量增加至800 mg/d。

试验组采用帕利哌酮缓释片（生产厂家：Janssen Cilag Manufacturing L.L.C.，批准文号：国药准字HJ20160550，规格：6 mg/片）联合富马酸喹硫平片治疗，富马酸喹硫平片用法、用量同对照组；帕利哌酮缓释片口服6 mg/次，1 次/d。两组患者均连续治疗8 周，治疗期间告知患者禁止使用其他抗精神病药物、心境稳定剂及影响血糖、血脂代谢的药物。

1.3 观察指标及判定标准（1）比较两组PANSS评分。治疗前和治疗8 周时评估，PANSS 由7 个阳性症状（7～49 分）、7 个阴性症状（7～49 分）、16 个一般精神症状（16～112 分）及3 个附加症状组成，3 个附加症状不计入总分，评分越高症状越严重。（2）比较两组糖脂代谢指标。治疗前和治疗8 周时，于清晨空腹状态下采集两组患者外周肘静脉血10 mL，分别装于2 支试管中（每支5 mL）；取其中1 支试管，离心处理（2 500 r/min 离心速度、15 cm 离心半径）20 min，取血清，应用洛阳灵达医疗科技有限公司生产的LD460 型生化分析仪测定血清甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇水平；取另1 支试管，应用生化分析仪测定空腹血糖水平。（3）比较两组治疗前和治疗8 周的血清细胞因子。应用酶联免疫法测定血清脑源性神经营养因子、神经生长因子水平，试剂盒购自上海酶联生物有限公司。（4）比较两组代谢综合征发生情况。代谢综合征诊断依据如下：①腰围≥90 cm（男性）或85 cm（女性）；②空腹血糖≥6.1 mmol/L或餐后2 h 血糖≥7.8 mmol/L 或已确诊为糖尿病；③空腹高密度脂蛋白胆固醇＜1.04 mmol/L；④血压≥130/85 mmHg 或已确诊为高血压；⑤空腹甘油三酯≥1.70 mmol/L。上述标准中具备3 项及3 项以上者即可诊断为代谢综合征[8]。

1.4 统计学处理 应用SPSS 25.0 软件对数据进行分析，计量资料均经Shapiro-Wilk 正态性检验，符合正态分布用（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 两组治疗前后PANSS 评分比较 治疗前，两组阳性症状、阴性症状及一般精神症状评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗8 周，与治疗前相比，两组阳性症状、阴性症状及一般精神症状评分均降低，且试验组均低于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后PANSS评分比较[分，（±s）]

表2 两组治疗前后PANSS评分比较[分，（±s）]

*与治疗前比较，P＜0.05。

2.3 两组治疗前后糖脂代谢指标比较 治疗前，两组糖脂代谢指标比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗8 周，与治疗前相比，两组甘油三酯、空腹血糖水平均升高，高密度脂蛋白胆固醇水平均降低（P＜0.05）。治疗8 周，两组低密度脂蛋白胆固醇与治疗前相比，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗8 周，两组甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、空腹血糖水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后糖脂代谢指标比较[mmol/L，（±s）]

表3 两组治疗前后糖脂代谢指标比较[mmol/L，（±s）]

*与治疗前比较，P＜0.05。

2.4 两组治疗前后血清细胞因子水平比较 治疗前，两组血清脑源性神经营养因子、神经生长因子水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗8 周，与治疗前相比，两组血清脑源性神经营养因子、神经生长因子水平均升高，且试验组均高于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组治疗前后血清细胞因子水平比较（±s）

表4 两组治疗前后血清细胞因子水平比较（±s）

*与治疗前比较，P＜0.05。

2.5 两组代谢综合征发生情况比较 对照组7 例发生代谢综合征，占比为18.42%（7/38），试验组5 例发生代谢综合征，占比为13.16%（5/38）。两组代谢综合征发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.396，P=0.529）。

3 讨论

喹硫平是常见的非典型抗精神病药物，对精神分裂症患者焦虑、思维异常等症状有明显的改善作用，但喹硫平长期服用会引起血糖升高、血脂代谢紊乱等不良反应，还可能诱发代谢综合征，降低患者治疗效果，影响病情改善[9-10]。因此，在喹硫平治疗的基础上，尽早寻求其他治疗精神分裂症的有效药物，对增强精神分裂症患者治疗效果具有重要意义。帕利哌酮是二代抗精神病药物，目前已有研究将其用于精神分裂症的治疗中，但其与喹硫平联合作用效果尚不明确[11-12]。

脑源性神经营养因子、神经生长因子在精神分裂症患者病情进展中发挥关键作用，其中脑源性神经营养因子主要表达于中枢神经系统，对外周和中枢神经均具有保护作用[13]。脑源性神经生长因子属于神经保护剂，能够刺激神经细胞生长、发育，维持神经系统的正常功能[14]。本研究发现，帕利哌酮联合喹硫平治疗可有效改善精神分裂症患者阳性、阴性症状，提高脑源性神经营养因子、神经生长因子水平。分析其原因：帕利哌酮可作用于多巴胺系统，抑制多巴胺活性，还可上调低兴奋状态的多巴胺系统，缓解精神分裂症患者阳性和阴性症状，维持神经系统正常功能[15-16]。喹硫平可拮抗脑部5-羟色胺受体，促进神经元生长、发育，与帕利哌酮共同改善精神分裂症患者思维混乱、行为异常等症状，上调脑源性神经营养因子、神经生长因子水平[17]。

临床研究显示，非典型抗精神病药物不良反应的发生与其血药浓度波动密切相关，维持稳定的血药浓度才是预防不良反应发生的关键[18]。本研究还显示，治疗8 周，试验组与对照组甘油三酯、空腹血糖水平均较治疗前升高，高密度脂蛋白胆固醇均较治疗前降低，说明帕利哌酮联合喹硫平治疗会对精神分裂症患者血糖、血脂代谢造成一定影响。分析其原因：帕利哌酮与喹硫平均属于二代抗精神病药物，而二代抗精神病药物可通过拮抗5-羟色胺受体，使胰岛素分泌减少，诱发高血糖；且二代抗精神病药物的镇静作用还可导致患者日常活动减少，H1受体能力降低，从而增加患者食欲，引起体重增长，影响血脂代谢。但在本研究中，试验组与对照组治疗后甘油三酯、空腹血糖及高密度脂蛋白水平相比无明显差异，说明在喹硫平的基础上加用帕利哌酮治疗对精神分裂症患者糖脂代谢的影响较小，这可能与帕利哌酮缓释片运用了渗透泵控制技术，能够延缓帕利哌酮有效成分9-羟利培酮在肠道内的释放速度，减少血药浓度在峰值和谷值的波动有关[19-20]。此外，本研究还对比了两组代谢综合征发生率，但结果相比无明显差异，说明帕利哌酮联合喹硫平治疗不增加精神分裂症患者代谢综合征发生率。但本研究仅能证明在喹硫平治疗的基础上加用帕利哌酮对精神分裂症患者糖脂代谢的影响较小，并未探究其具体作用机制；且本研究仅观察了利哌酮联合喹硫平治疗精神分裂症的短期疗效，未能观察帕利哌酮联合喹硫平对精神分裂症患者的远期效果。

综上所述，帕利哌酮与喹硫平联合治疗可显著改善精神分裂症患者临床症状，上调脑源性神经营养因子及神经生长因子水平，但会影响血糖、血脂代谢，建议临床可根据患者实际情况合理制定用药方案。