张克斌，杜杰，彭英，林发艳，王星宇，刘靖，胡玉荣，熊艺，吕良琴，赵伟

近年来，恶性肿瘤尤其是实体瘤的发病率逐年增高[1]，其中晚期骨转移较为常见，可导致骨相关事件(SREs)发生，严重影响患者的生活质量[2]，故有必要干预SREs的发生，改善患者的生活质量。骨修饰剂唑来膦酸等能抑制破骨细胞的活性、阻断破骨细胞对矿化骨和软骨的吸收、减少骨钙释放、抗肿瘤等[3]，既往常用于骨转移患者[4]，但恶性肿瘤是全身性疾病，部分Ⅰ期患者存在微转移[5]，故可行早期唑来膦酸干预治疗。现观察早期应用唑来膦酸对实体瘤患者SREs的预防效果及其对生活质量的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016—2020年水城矿业控股集团有限责任公司总医院收治的实体瘤患者165例。所有患者中肺癌27例，大肠癌32例，妇科肿瘤(宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌)60例，乳腺癌28例，其他18例；TNM分期：Ⅰ期45例，Ⅱ期66例，Ⅲ期43例，Ⅳ期11例。采用2∶1随机数字表法将患者分为对照组110例和观察组55例。对照组中男34例，女76例；年龄分布：≤44岁20例，45～59岁52例，≥60岁38例；疾病类型：肺癌25例，大肠癌19例，妇科肿瘤40例，乳腺癌12例，其他14例；TNM分期：Ⅰ期33例，Ⅱ期40例，Ⅲ期27例，Ⅳ期10例。观察组中男11例，女44例；年龄分布：≤44岁9例，45～59岁35例，≥60岁11例；疾病类型：肺癌2例，大肠癌13例，妇科肿瘤20例，乳腺癌16例，其他4例；TNM分期：Ⅰ期12例，Ⅱ期26例，Ⅲ期16例，Ⅳ期1例。2组性别、年龄分布、疾病类型、TNM分期比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例纳入标准 (1)经组织病理学或细胞学确诊为实体瘤；(2)经X线、CT、MRI、骨扫描或PET-CT等检查证实未存在骨转移；(3)体力状况(PS)评分≤2分；(4)预期生存时间>6个月；(5)年龄18～80岁；(6)肾功能无明显损伤：血肌酐不超过正常值上限的1.5倍或肌酐清除率≥60 ml/min；(7)无心、肺功能等脏器功能异常，无严重内科疾病；(8)无下颌骨和齿龈病变，近1个月无拔牙史；(9)与患者/家属签署知情同意书；(10)依从性好，可定期随访，自愿遵守研究规定。

1.3 治疗方法 观察组患者早期予以唑来膦酸(江苏杨子江药业股份有限公司生产)4 mg静脉滴注，15～30 min内滴完，每3～12个月一次，在治疗期间按世界卫生组织《抗癌药物急性及亚急性毒性反应分度标准》(2008)记录患者不良反应发生情况。对照组患者仅定期复查，未接受特殊处理。

1.4 随访 患者均行门诊定期复查，在患者经肿瘤专科治疗结束后，前2年每3个月复查1次，之后2年每半年复查1次，再以后每年复查1次。对患者进行随访，内容包括症状、体征、上次用唑来膦酸后的不良反应、PS评分和生活质量评定量表(QOL)评分等，随访至2021年6月，中位随访时间为37个月。

1.5 观察指标与方法 (1)治疗效果：通过影像、骨扫描、PET-CT、实验室检查等方法检测2组患者骨转移、SREs发生情况。(2)生活质量：据美国东部肿瘤协作组(ECOG)-WHO制定的PS评分法及《肿瘤病人的QOL评分表(1990)》评价2组患者的生活质量，生活质量评价标准：①PS评分：PS评分降低1分及以上视为PS改善；无变化视为PS稳定；升高1分及以上视为PS下降。②QOL评分：QOL包括精神、睡眠、食欲、疲乏、疼痛、日常生活、自身对癌症的认识、对治疗的态度、家庭理解与配合、同事的理解与配合、治疗的副作用、面部表情等内容，总分60分，将患者治疗结束后的QOL评分较治疗前升高≥10分视为生活质量改善，变化幅度<10分视为生活质量稳定，降低≥10分视为生活质量下降。(3)不良反应：观察并记录观察组患者不良反应发生情况，包括发热、流感样症状、周身肌肉酸痛、下颌骨坏死、过敏反应及其他，记录其发生时间、临床表现、严重程度、持续时间、处理经过及转归，由主管医师综合判断该不良反应是否与唑来膦酸有关，分为肯定有关、可能有关、可能无关、肯定无关、无法评定。

2 结 果

2.1 随访情况比较 完成随访164例，对照组失访1例，完成随访率为99.39%(163/164)。观察组中有11例按计划完成用药，占20.0%，其余44例至少完成1次唑来膦酸输注。

2.2 治疗效果比较 观察组骨转移发生率为5.4%(3/55)、SREs发生率为3.6%(2/55)，分别低于对照组的23.8%(26/109)、17.4%(19/109)(χ2/P=8.501/0.004、6.230/0.013)。

2.3 PS比较 治疗后，观察组PS改善或稳定48例(87.27%)，PS下降7例(12.73%)；对照组PS改善或稳定76例(69.72%)，PS下降33例(30.28%)。观察组PS改善或稳定率高于对照组(χ2=6.104，P=0.013)。

2.4 QOL比较 治疗后，观察组QOL改善50例(90.91%)，QOL下降5例(9.09%)；对照组QOL改善76例(69.72%)，QOL下降33例(30.28%)。观察组QOL改善率高于对照组(χ2=9.215，P=0.002)。

2.5 不良反应比较 观察组患者共完成149人次唑来膦酸预防性治疗，出现不良反应33人54例次，其中不良反应与唑来膦酸肯定有关和可能有关者有30人51例次，与唑来膦酸肯定无关和可能无关者有3人3例次，见表1。

表1 观察组患者不良反应发生情况 [人次(%)]

3 讨 论

SREs是骨转移伴随的一种骨并发症，如病理性骨折、脊髓压迫甚至截瘫，需行骨放射治疗、骨科手术以复位骨折或矫正脊柱畸形等。实体瘤SREs患者的预后较差，存活率较低，新发SREs风险较高，可引发骨痛等临床症状。骨是实体瘤主要的血行转移部位[6]，主要因红骨髓丰富的血供有利于肿瘤细胞定植，并可促使破骨细胞活化，打破破骨细胞与成骨细胞的平衡，引起骨吸收、骨质破坏，并分泌致痛递质，刺激末梢神经，引起顽固性疼痛。骨修饰剂是能抑制破骨细胞活化、减少骨吸收、促进骨形成、重塑骨结构的药物，包括地诺单抗及双磷酸盐类，如唑来膦酸[7]。唑来膦酸是第三代双膦酸盐类药物，在同类药物中活性最强，可抑制破骨细胞活动，诱导破骨细胞凋亡；还可通过与骨的结合阻断破骨细胞对矿化骨和软骨的吸收；抑制由肿瘤释放的多种刺激因子引起的破骨细胞活动增强和骨钙释放，从而减少骨破坏，缓解骨痛，改善患者的生活质量。此外，唑来膦酸在体内外均具有直接抗肿瘤活性等作用[8-9]。恶性肿瘤是全身性疾病，部分Ⅰ期患者就有微转移存在，故可行早期骨修饰剂干预治疗，尽可能预防SREs的发生[10-11]。

本研究结果显示，观察组骨转移、SREs发生率均低于对照组，表明早期使用唑来膦酸可以降低实体瘤患者骨转移、SREs发生风险。在安全性方面，本研究共完成149人次唑来膦酸预防性治疗，出现不良反应33人54例次，其中34.9%为1级反应，1.3%为2级反应，无3级以上的不良反应，无因不良反应导致的死亡病例，未出现心血管相关不良反应及下颌骨坏死，且无钙磷代谢相关不良反应，与既往研究结果[12-13]一致，表明早期应用唑来膦酸可有效预防实体瘤患者发生SREs，且该药物不良反应较少且轻微，推测延长用药间隔时间，可能会使患者的耐受性更好。

国内仅有将唑来膦酸与放疗、止痛等治疗药物联合用于治疗骨转移患者的研究，结果表明其可改善患者预后及生活质量。唑来膦酸用药方便，价格也比较适中，患者依从性较好，与国家大力提倡的健康中国理念相吻合。本研究结果显示，观察组PS、生活质量均优于对照组，表明预防性使用唑来膦酸可提高实体瘤患者的生活质量。但本研究仍存在不足：部分患者在服用唑来膦酸期间因各种原因未严格按计划服药，使应用唑来膦酸1次者17例(30.9%)，占比较高，这可能会影响结果的可靠性。此外，未详细区分实体瘤患者的病种、分期，这将是本中心下一步研究的方向。

综上所述，早期预防性应用唑来膦酸可降低实体瘤患者骨转移、SREs发生风险，明显提高PS及生活质量，且安全性较高。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。