蒋 萌 张 明

玻璃体内注射抗血管内皮生长因子(VEGF)是世界范围内最常用的眼内治疗方法[1],它的应用彻底改变了多种眼科疾病的治疗及预后,如湿性年龄相关性黄斑变性、视网膜静脉阻塞性黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿和增生性糖尿病视网膜病变[2-3]。目前,常用的抗VEGF药物有雷珠单抗、康柏西普、阿柏西普、哌加他尼钠和贝伐单抗等。自抗VEGF药物问世以来,玻璃体内药物注射的使用呈指数级增长[2]。

感染性眼内炎是指与病原体感染相关的房水、玻璃体炎症,通常由细菌或真菌感染引起,它是玻璃体内药物注射后最严重的并发症[4-6]。虽然玻璃体内抗VEGF药物注射后感染性眼内炎发生率较低[7],但可导致患者严重且不可逆的视力丧失。本文就玻璃体内抗VEGF药物注射后感染性眼内炎的发病率、致病菌、发生机制、临床特征、风险因素、治疗及预后进行综述。

1 感染性眼内炎的发病率

玻璃体内抗VEGF药物注射后感染性眼内炎的发病率在不同研究中差异很大,较大的累积综述报道中该病的发病率是0.028%～0.061%[8-9],但其发病率在地域及抗VEGF药物种类上没有显著差异[10-11]。虽然注药后感染性眼内炎的总体发病率较低,但随着注药频率的增加,感染性眼内炎发生的概率逐渐增加[12]。

2 感染性眼内炎的致病菌

疑似玻璃体内抗VEGF药物注射后发生感染性眼内炎的患者中,玻璃体液培养阳性率为30.00%～75.00%[11]。一项荟萃分析显示,105 536次玻璃体内抗VEGF药物注射后出现眼内炎且微生物培养阳性者26例,17例(65.40%)为凝固酶阴性葡萄球菌,8例(30.80%)为链球菌,1例(3.80%)为蜡样芽孢杆菌[13]。另一项荟萃分析表明,凝固酶阴性葡萄球菌(38.24%)最常见,其次为链球菌(29.41%)[14]。一项共有17个研究点参与的国际多中心研究通过从玻璃体样本中鉴定出的病原体证实,最常见的是凝固酶阴性葡萄球菌(59.00%),其次为草绿色链球菌(15.00%)和金黄色葡萄球菌(12.00%)[12]。其他研究结果也证实,凝固酶阴性葡萄球菌是最常见的微生物[15-17]。此外,大量研究表明,链球菌引起的眼内炎与非链球菌性眼内炎相比,前者预后更差[12,14,18-19],且在治疗室注射较在手术室注射的患者链球菌感染率更高[12,20]。

有研究显示,玻璃体内抗VEGF药物注射后真菌性眼内炎的发生率低于细菌性眼内炎,除了可能由于包装瓶污染导致的玻璃体内注射复方贝伐单抗-曲安奈德的8眼全部出现真菌感染的相关报道外[21],其他关于玻璃体内注药后出现真菌性眼内炎的相关病例研究较少。

3 感染性眼内炎的发生机制

玻璃体内抗VEGF药物注射后发生感染性眼内炎的机制尚未完全清楚,目前认为最可能的是病菌在针头穿透巩膜期间直接接种到玻璃体内,而随后通过针道进入玻璃体的可能性较小[22-24]。注射后患者发生感染性眼内炎所需的临界接种量与病菌种类、毒力以及机体免疫机制等多种因素有关[8]。

4 感染性眼内炎的临床特征

玻璃体内注药后发生感染性眼内炎以明显的前房和后房炎症为特征,大多数患者出现疼痛(74.00%)、前房积脓(86.00%)、结膜充血(82.00%)和视力下降(94.00%～100.00%)[25]。在一项大型研究中,玻璃体内抗VEGF药物注射后发生感染性眼内炎的患者视力在手动到0.25之间,超过80.00%的患者视力低于0.20[26]。Cunha等[27]研究显示,抗VEGF药物注射后发生感染性眼内炎的患者临床症状多出现在注药后3.0～5.6 d,而白内障术后发生感染性眼内炎患者的症状多出现在手术后5.0～7.2 d,玻璃体切割术后发生感染性眼内炎患者症状多出现在术后3.0～8.8 d。

5 感染性眼内炎的风险因素

5.1 年龄与性别

Ramos等[28]研究发现,年轻患者玻璃体内抗VEGF药物注射后炎症反应发生率较高。Baudin等[5]研究表明,玻璃体内抗VEGF药物注射后的急性眼内炎更可能发生在年轻患者中。与男性患者相比,女性患者玻璃体内抗VEGF药物注射后出现感染性眼内炎的风险更高[29,5]。这种性别风险差异的原因尚不明确,但可能与老年女性干眼的发病率高于男性有关,而正常功能的泪膜具有抗感染特性[30]。

5.2 注射地点

一项荟萃分析表明,在欧洲以及资源有限的国家,为了降低感染风险,玻璃体内抗VEGF药物注射主要在手术室进行;然而,在美国、英国、日本、澳大利亚和加拿大等国家,为了更具成本效益、更方便、更高效,在诊室进行玻璃体内抗VEGF药物注射变得越来越多;该研究还发现,无论是在诊室还是在手术室进行抗VEGF药物注射后临床怀疑或培养阳性的感染性眼内炎的发生率均较低,而这两种注射地点的细菌谱可能存在不同[31]。

5.3 抗生素的使用

长期以来,局部抗生素的使用一直作为玻璃体内抗VEGF药物注射的护理标准,它被认为可以减少结膜囊细菌生长。然而,有研究发现,局部抗生素的使用会增加结膜菌群菌株的耐药风险和最低抑制浓度。在一项随机研究中,反复注射且局部使用抗生素的患眼,1年后氟喹诺酮耐药率达到67.00%～85.00%[32]。Menchini等[33]的系统评价研究发现,抗生素预防不会降低玻璃内注药后感染性眼内炎的发生率,并且可能与术后感染风险增加有关。2009年至2018年在法国进行的基于人群的队列研究显示,玻璃体内注射抗VEGF药物后的感染性眼内炎与局部使用抗生素预防之间无显著关联,而抗生素和皮质类固醇的联合使用几乎使感染性眼内炎的风险增加了1倍[34]。取消预防性局部抗生素的使用可能会降低玻璃体内抗VEGF药物注射后发生感染性眼内炎的风险,并避免患者不必要的费用[35]。

5.4 抗VEGF药物制剂类型

抗VEGF药物制剂类型不同可能会导致感染性眼内炎的发生风险存在差异。研究表明,使用预充式注射器的雷尼珠单抗制剂进行眼内注药,感染性眼内炎的发生率较未使用预充式注射器降低了40.00%,主要原因可能在于更少的操作和在受控环境中的专业准备,从而提高操作的安全性和准确性[36],这与全新包装的贝伐单抗相关的眼内炎研究结果一致[37]。

5.5 注射针头直径

眼内炎的发生与注射针头的直径相关[24,38]。皮质类固醇与抗VEGF药物相比,玻璃体内抗VEGF药物注射后发生感染性眼内炎的概率高3倍以上,除了由于免疫抑制特性外,用于皮质类固醇注射的较大注射针头的规格也可能会增加感染性眼内炎的风险,因为较大的穿透尺寸提供了更多微生物渗入的机会[5],并且抗VEGF药物包装中抽药针头的过滤芯也进一步减少了与外源性病原体的接触[25,38]。

5.6 开睑器的使用

玻璃体内抗VEGF药物注射期间,眼睑不自觉关闭可能会导致注射针头污染。研究表明,开睑器在不引起结膜菌群变化的同时能有效防止眼睑闭合,从而降低感染性眼内炎的发生率[1]。美国一项关于开睑器使用情况的调查显示,92.0%的美国眼底病专科医师在进行玻璃体内注药时会使用开睑器,而注药后发生感染性眼内炎的概率均较低[39]。然而,在一项超过27 000次注射的研究中发现,开睑器与手动开睑相比,感染性眼内炎发生率无显著差异[2]。目前没有足够的数据支持使用一种特定技术来避免眼睑关闭,注射过程中任何有效避免眨眼的方法均是合理的。

5.7 消毒药瓶橡胶塞

Buckley等[40]对100个一次性使用药瓶的橡胶塞表面进行细菌培养,其中99个是无菌的,1个药瓶被表皮葡萄球菌污染。Hilliard等[41]研究显示,尽管有完整的防尘塑料盖,但12个药瓶橡胶塞中有2个表面受到隔膜污染。因此,使用酒精拭子对药瓶橡胶塞表面进行消毒可降低玻璃体内抗VEGF药物注射后发生眼内感染的风险,但使用预充式注射器可消除这一步骤。

5.8 口腔菌群污染

尽管所有玻璃体内抗VEGF药物注射后的感染性眼内炎均具有威胁性,但口腔菌群相关性眼内炎的预后尤其差[42]。研究发现,在未佩戴口罩进行玻璃体内抗VEGF药物注射后感染性眼内炎患者中链球菌成为致病菌的可能性是通常佩戴口罩后眼内手术的3倍[7]。在玻璃体内注药前或注药过程中医师和患者实施严格的“禁止说话”政策,这样可以通过减少口腔菌群污染无盖针头或结膜表面的可能性从而进一步降低口腔菌群相关性眼内炎的发生[42-43]。

5.9 眼表微生物

玻璃体内抗VEGF药物注射时的眼表微生物可能是注射后患者感染的来源。将注射针头插入患者玻璃体内可能会将泪膜及其寄居物带入患眼。玻璃体内抗VEGF药物注射前使用聚维酮碘(PI)消毒结膜囊是降低感染性眼内炎发生风险的常用方法。PI对革兰氏阳性和革兰氏阴性菌、病毒和真菌广泛有效。虽然没有研究直接比较有无使用PI的患者感染率,但注射前使用PI的眼内炎发生率较低[2]。与PI相比,局部使用洗必泰也可以达到类似的效果[2]。研究表明,PI与洗必泰均可减少结膜微生物菌落数[2,44-45]。

5.10 糖尿病

从全身来看,由于免疫紊乱、细胞对微生物的黏附增加以及高糖环境中一些微生物的毒性,糖尿病患者感染风险较普通人群更高[46]。Rayess等[47]的研究显示,糖尿病性黄斑水肿和增生性糖尿病视网膜病变的患者进行玻璃体内抗VEGF药物注射后,感染性眼内炎的发生率高于用于治疗视网膜静脉阻塞性黄斑水肿的患者,这一研究结果与文献[46]结果一致。然而,Baudin等[5]的研究表明,抗VEGF药物注射后感染性眼内炎的发生和糖尿病之间没有显著的相关性。

5.11 其他

在一项针对47例湿性年龄相关性黄斑变性患者玻璃体内注射抗VEGF药物后发生感染性眼内炎的研究中发现,活动性眼睑炎与近20倍的眼内炎感染概率具有相关性;此外,抗VEGF药物注射期间眼睑挤压或移动也与感染性眼内炎风险增加显著相关[24]。避免注射针和睫毛、眼睑边缘之间的接触也是防止污染的重要方法。另外,双眼进行玻璃体内抗VEGF药物注射时,每次注射使用单独批号的药物可能会进一步降低双眼感染的风险,而注射部位、巩膜隧道、手术室设置等尚未被证实与抗VEGF药物注射后感染性眼内炎的发生具有相关性[2]。

6 治疗

目前,没有针对治疗玻璃体内抗VEGF药物注射后的感染性眼内炎的具体循证方案或前瞻性对照研究[25]。Sachdeva等[26]的研究回顾性分析了199例抗VEGF药物注射后发生感染性眼内炎的患者,结果表明,注药后患者发生的感染性眼内炎可通过玻璃体内注射抗生素及玻璃体手术进行有效治疗,且眼内炎治愈后可继续行玻璃体内抗VEGF药物治疗。2022年的《中国眼科手术后感染性眼内炎诊疗专家共识》中提出,眼科手术后感染性眼内炎一经诊断则不需等待实验室结果,须根据病史、临床表现和常见病原菌种类立即选择抗菌药物并开始经验性治疗,包括玻璃体内抗菌药物注射、局部使用抗菌滴眼液、全身抗菌药物使用、玻璃体手术等,必要时可联合糖皮质激素进行治疗[48]。

7 预后

抗VEGF药物注射后发生感染性眼内炎的患者预后差异很大,如果及时发现并积极治疗,高达78.00%的患者视力可以恢复到基线水平[11]。一项大型回顾性研究中,大约一半的患者在感染后3个月内视力恢复到基线水平,大约40.00%的患者可能有数指或更差的视力[2]。在另一项研究中,不到20.00%的培养阳性眼内炎患者在治疗后6个月时恢复到基线视力,而80.00%的培养阴性眼内炎患者在治疗后6个月时恢复到基线视力[49]。因口腔菌群(尤其是链球菌和肠球菌)感染后发生眼内炎的患者,其视力预后较差[2]。对于因抗VEGF药物注射后发生眼内炎接受早期平坦部玻璃体切割术的患者,不到三分之一的患者达到0.05或更好的视力[50]。

8 结束语

综上所述,感染性眼内炎是玻璃体内药物注射后最严重的并发症,最常见的致病菌为凝固酶阴性葡萄球菌,发生机制最可能是病菌在注射针头穿透巩膜期间直接接种到玻璃体中,临床症状多出现在注药后3.0～5.6 d,以明显的前房和后房炎症为特征。聚维酮碘消毒结膜囊、预充式注射器的使用、选择直径较小注射针头、消毒药瓶橡胶塞、避免口腔菌群的污染、开睑器的使用以及操作过程中避免注射针与睫毛和睑缘的接触均可作为玻璃体内抗VEGF药物注射后发生感染性眼内炎的预防措施,而围手术期抗生素的使用、注射地点的选择、是否患有糖尿病与注射后感染性眼内炎的相关性尚存在争议。为确保高效、安全地完成大量的眼内注射还需进一步探索抗VEGF注药后发生眼内感染的风险因素及发生机制,从细节入手,规范操作,从而尽可能地降低感染性眼内炎的发生率。对于已经出现的注药后眼内感染还需更深入地研究该病特点、预后相关因素,做到早发现、早诊断,及时给患者提供最佳的治疗方案。