水液相下α-丙氨酸Se（Ⅳ）配合物手性翻转的密度泛函理论研究*

2023-02-03乔朝阳刘芳张雪娇徐亚华王旭杨清荟杨晓翠王佐成

中山大学学报(自然科学版)(中英文) 2023年1期

乔朝阳，刘芳，张雪娇，徐亚华，王旭，杨清荟，杨晓翠，王佐成

1.白城师范学院计算机科学学院，吉林白城 137000

2.白城师范学院物理学院，吉林白城 137000

3.白城市中心医院心血管内科，吉林白城 137000

硒（Se）是一种准金属，是生命体必需的微量元素，在生命体内主要是正四价态，有抗细胞氧化、抗机体衰老、抗病毒、预防心脑血管疾病等作用［1］。硒缺乏会对生命体的多种重要器官功能产生不利影响，从而导致关节炎、心肌病、克山病和大骨节等疾病的发生［2］。当生命体内硒缺乏时，日常膳食的补充无济于事，需利用药物补充［3］。传统的补硒方法是用无机硒亚硒酸钠等，其进入生命体后硒较快地解离出来，可能导致体内硒超标，有潜在硒中毒的危险。研究表明，有机硒氨基酸硒中的硒不易解离，安全性好于无机硒［4］。

α-丙氨酸是生命体中重要的手性氨基酸，是生命体内的重要配体。在生命体中其左旋体（L-α-Ala）是优构体，具有生物活性［5］。L-α-Ala 为配体的配合物可以在补充生命体所需微量元素的同时补充氨基酸，提高了生物吸收率［6］，L-丙氨酸硒配合物可能是同时补充L-丙氨酸和硒的很好的选择。

α-丙氨酸的手性特征使其金属配合物具有手性。然而，手性药的药理作用是药物分子通过与体内大分子间严格地手性识别和匹配实现的；不同手性的药物分子在代谢过程、毒性及活性等方面存在较大的差异，通常是一个有效，另一个则有负作用［7-8］。例如，“沙利度胺”右旋体可以止吐和镇静，而左旋体则会致畸，其右旋体的消旋导致了“沙利度胺”事件［9-10］发生。优构体能否向劣构体转化以及转化速率会严重影响其疗效，手性分子对映体翻转异构机理的研究对指导临床上的使用，以及指导实验上实现劣构体向优构体的转变均有重要意义。基于此，人们对α-Ala 金属配合物的对映体异构进行了较系统的研究，以往的研究［11］表明，水液相下α-Ala 与K+、Ca2+和Na+等主族金属以及Fe2+、Zn2+和Cu2+等过渡金属配合物只能微量或痕量地消旋，这些配合物可以安全地给生命体同补α-Ala和相应的金属元素。

目前，α-Ala·Se（Ⅳ）在水液相下手性翻转的理论研究鲜见报道。基于以往的研究经验［12-13］，本文研究了水液相下α-Ala·Se（Ⅳ）的手性翻转机理，期望从手性分子旋光异构的角度说明临床使用α-Ala·Se（Ⅳ）补充丙氨酸和硒是否具有安全性，同时为研究α-Ala 与其他准金属配合物的手性翻转提供借鉴经验。

1 计算方法

采用密度泛函理论中对过渡金属有较好表现的M06［14］方法，结合自洽反应场理论的SMD［15］方法，在6-311+G（d，p）基组水平全优化反应历程的三重态势能面上的驻点构象（计算表明本研究体系在三重态最稳定），吉布斯自由能热校正在101.325 kPa 压强和298.15 K 温度下进行。通过对过渡态［16］虚频振动模式的分析及进行内禀反应坐标（IRC）计算［17］，确认过渡态与期望的稳定点相连接。为获得精确的势能面，采用密度泛函理论的高精度计算过渡金属体系的MN15［18］方法结合SMD模型，在6-311++G（2df，2pd）基组水平下计算单点能。自由能热校正与单点能之和作为总自由能，每段势能曲线的零势点为该曲线上各个驻点物种的相对势能零点。采用NBO 5.0 程序［19］中的自然键轨道（NBO）理论计算物种的NPA 电荷，采用AIM 2000 程序［20］中的分子中的原子理论（AIM）分别计算成键临界点（BCP）、成环临界点（RCP）的电荷密度ρBCP、ρRCP，以及电荷密度的拉普拉斯值（∇2ρ），分析关键物种的成键特征。S-α-Ala与Se（Ⅳ）配位的配合物记作S-α-Ala·Se（Ⅳ），其在a和b 通道异构共用的过渡态记作T1a（b），中间体记作I1a（b），其在a 通道翻转异构的产物，记作R-α-Ala·Se（Ⅳ）a；一个H2O 与S-α-Ala·Se（Ⅳ）的Se（Ⅳ）配位，记作S-α-Ala·Se（Ⅳ）←H2O，2 个水分子簇（2 聚水）与S-α-Ala·Se（Ⅳ）←H2O 氢键作用，记作S-α-Ala·Se（Ⅳ）←H2O·（H2O）2；2 聚水在S-α-Ala·Se（Ⅳ）←H2O 的上部、前部和后部，分别记作S-α-Ala·Se（Ⅳ）←H2O·（H2O）2u、S-α-Ala·Se（Ⅳ）←H2O·（H2O）2f 和S-α-Ala·Se（Ⅳ）←H2O·（H2O）2r，其他体系表示法相似。文中计算工作采用Gaussian16程序［21］。

2 结果与讨论

计算表明水液相下的α-Ala·Se（Ⅳ）是Se（Ⅳ）与两性α-Ala 的去质子化羧基O 双齿螯合配合物的构象最稳定，优化的水液相下的α-Ala·Se（Ⅳ）配合物的手性对映体见图1。

图1 α-Ala·Se（Ⅳ）手性对映体的几何构型Fig.1 Geometric conformation of α-Ala·Se(Ⅳ)chiral enantiomers

本文将S-α-Ala·Se（Ⅳ）作为反应物，研究其手性翻转。水液相下S-α-Ala·Se（Ⅳ）的手性翻转反应是在水溶剂的强极性以及水分子（簇）的共同作用下进行的。以往的研究表明，水分子（簇）与金属离子的配位对非氢迁移反应能垒的影响不大［22］，只与底物氢键作用但没参与反应的水分子（簇）对反应能垒影响也很小［23］。基于单分子异构反应过程中氢迁移能垒高于或远高于非氢迁移过程的能垒，为使问题讨论清晰简洁，先讨论在水溶剂的强极性作用下（隐性溶剂效应）S-α-Ala·Se（Ⅳ）的手性翻转，后讨论其在水溶剂的极性及水分子（簇）的共同作用下（显性溶剂效应）手性翻转过程中的质子迁移过程。

2.1 隐性水溶剂效应下S-α-Ala·Se（Ⅳ）的手性翻转

隐性水溶剂效应下S-α-Ala·Se（Ⅳ）手性翻转的3 个通道a、b 和c 的反应历程见图2，反应的自由能势能面见图3。为节省篇幅，对重要的质子迁移过程做详细的讨论，对非氢迁移过程只做一般讨论。

图2 隐性溶剂效应下，S-α-Ala·Se（Ⅳ）手性翻转反应的历程（键长单位：nm）Fig.2 Reaction process of S-α-Ala·Se(Ⅳ)chiral flip under the effect of recessive solvent(Bond length unit:nm)

2.1.1 a和b通道

1）a和b通道公用的基元反应

第1 基元。S-α-Ala·Se（Ⅳ）经氢迁移的过渡态T1a（b），H13 沿过渡态矢量的负向从α-碳1C 迁移到羰基O11，构型异构成中间体I1a（b）。NPA电荷计算表明，从S-α-Ala·Se（Ⅳ）经T1a（b）到I1a（b），H13的电荷量从0.422 e 变为0.612 e，再变为0.661 e，此基元是质子迁移过程。

从S-α-Ala·Se（Ⅳ）到T1a（b），C1—H13 键从0.112 3 nm 拉伸至0.153 9 nm，ρBCP从0.255 1 a.u.减小到0.088 6 a.u.，∇2ρ从-0.843 2 变为-0.039 9，共价键减弱；C1—H13—O11—C9 的ρRCP从0 a.u.增加到0.063 1 a.u.，∇2ρ从0变为0.227 2，T1a（b）成环；O11—Se14 键从0.185 1 nm 拉伸至0.204 2 nm，配位键减弱；二面角N6—C1—C4—C9 从132.0°增加到164.1°，C9—C1 右视顺时针旋转98.3°，T1a（b）产生的能垒是140.3 kJ/mol。

140.3 kJ/mol比水液相下S-α-Ala 手性翻转的此基元反应能垒247.9 kJ/mol［24］显著降低，说明Se（Ⅳ）的配位对此基元反应起了极好的催化作用。主要原因有3 个：一是Se（Ⅳ）的配位使C1—H13键长从0.109 2 nm［24］拉伸至0.112 3 nm，C1—H13键被活化；二是Se（Ⅳ）的配位使S-α-Ala·Se（Ⅳ）到T1a（b）过程的C4—C1 和N6—C1 键长缩短，共价键增强，体系释放能量；三是基元反应的H13 质子迁移方向与偶极矩矢量相反，体系的电场力对质子迁移做正功。

从图3 可以看出，I1a（b）在势阱的底部，其稳定性远好于S-α-Ala·Se（Ⅳ）。原因有2 个：一是与S-α-Ala·Se（Ⅳ）比较，I1a（b）的N6—C1—C4—C9—H12—H2 共面，C1—C9—O11—O10—Se14—H13共面，形成了2个超共轭大π键，而S-α-Ala·Se（Ⅳ）只是C9—O11—Se14—C10 形成了大π 键；二是与S-α-Ala·Se（Ⅳ）比较，对应的骨架原子间距除了C1—C9 变化很小，其他均显著地缩小，C4—C1键长从0.147 8 nm 缩小至0.138 1 nm，ρBCP从0.267 7 a.u.增加到0.318 5 a.u.，∇2ρ从-0.681 7 变为-0.984 4，共价键增强；N6—C1 键长从0.147 4 nm 缩小至0.141 7 nm，ρBCP从0.257 3 a.u.增加到0.304 6 a.u.，∇2ρ从-0.671 6 变为-1.028 1，共价键增强；C9—O11 键长从0.129 3 nm 缩小至0.124 3 nm，ρBCP从0.349 5 a.u.增加到0.379 1 a.u.，∇2ρ从-0.514 1 变为-0.039 9，共价键增强；C9—O10 键长从0.129 1 nm 缩小至0.127 6 nm，ρBCP从0.350 5 a.u.增加到0.359 6 a.u.，∇2ρ从-0.498 9变为-0.177 3，共价键增强；O10—Se14键长从0.185 3 nm缩小至0.179 7 nm，配位键增强。

图3 隐性溶剂效应下，S-α-Ala·Se（Ⅳ）手性翻转反应的自由能势能面Fig.3 The free energy potential surface of S-α-Ala·Se(Ⅳ)chiral flip reaction under the effect of recessive solvent

第2 基元。I1a（b）经过渡态T2a（b），C9—C1 右视逆时针旋转50.9°，构象异构成I2a（b）。经过此过程，H13 从纸面外进到纸面内，为其在纸面内向α-碳1C 迁移创造了空间条件。从I1a（b）到T2a（b）过程，C9—C1 右视逆时针旋转39.3°，化学键的内旋转所需能量很少，T2a（b）产生的能垒只有3.2 kJ/mol。

2）a通道专属的反应

第3 基元。此基元反应与第一基元镜像对称，I2a（b）经H 质子迁移的过渡态T3a，H13 沿过渡态矢量的正方向从O11 迁移到α-碳1C，构型异构成产物R-α-Ala·Se（Ⅳ）a。结构分析表明：至此，S-α-Ala·Se（Ⅳ）在a通道实现了手性对映体的翻转。

从I2a（b）到T3a，O11—H13 键从0.098 8 nm 拉伸至0.147 5 nm，ρBCP从0.311 1 a.u.减小到0.082 7 a.u.，其∇2ρ从-2.155 6 变为0.087 8，共价键断裂，变为氢键作用； C4—C1 键从0.138 1 nm 拉伸至0.143 7 nm，ρBCP从0.318 6 a.u.减小到0.279 6 a.u.，∇2ρ从-0.984 4 变为-0.736 7，共价键减弱；C9—O11 键从0.124 3 nm 拉伸至0.128 5 nm，ρBCP从0.379 1 a.u.减小到0.359 4 a.u.，∇2ρ从-0.073 9 变为-0.291 0，共价键减弱；C1—H13—O11—C9 的ρRCP从0 a.u.增加到0.063 1 a.u.，∇2ρ从0变为0.227 2，T3a成环。一个共价键的断裂、2 个共价键明显地减弱，从I2a（b）到T3a过程体系的H8—N6—C1—C4—C9—H3 超共轭大π 键被破坏，再加上从I2a（b）到T3a过程的H13 质子迁移方向与偶极矩矢量大致相同，质子迁移还要克服体系的电场力做负功，使得从I2a（b）到T3a过程所需能量很多，导致T3a产生了381.3 kJ/mol的能垒。

381.3 kJ/mol比水液相下S-α-Ala 手性翻转的此基元反应能垒115.9 kJ/mol［24］显著升高，说明Se（Ⅳ）的配位对此基元反应起了显著的负催化作用。主要原因是Se（Ⅳ）的配位使I2a（b）的稳定性显著增加以及O11—H13 键被严重钝化，为节省篇幅，详细的电子结构数据从略。

该能垒如此之高，远高于T1a（b）产生的能垒140.3 kJ/mol。主要原因是I2a（b）的O11—H13键红外振动频率（3 606.3 cm-1）远远高于S-α-Ala·Se（Ⅳ）的C1—H13 键红外振动频率（2 810.8 cm-1），I2a（b）的O11—H13 键严重钝化，其被拉伸断裂需要很多的能量。

3）b通道专属的反应

第3 基元。I2a（b）经H 质子（NPA 电荷计算表明，此时迁移的也是质子）迁移的过渡态T3b，H8 质子沿过渡态矢量的正方向在纸面里从N6 迁移到1C，构型异构成中间体R-I3b。至此，S-α-Ala·Se（Ⅳ）在b通道实现了手性翻转。

从I2a（b）到T3b过程，N6—H8 键长从0.104 3 nm拉伸至0.144 3 nm，ρBCP从0.304 5 a.u.减小到0 a.u.，∇2ρ从-1.680 9 变为0，共价键断裂；N6—C1 键长从0.141 7 nm 拉伸至0.143 2 nm，ρBCP从0.304 6 a.u.减小到0.273 0 a.u.，∇2ρ从-1.028 1 变为-0.706 1，共价键减弱；C4—C1键从0.138 1 nm拉伸至0.143 2 nm，ρBCP从0.318 6 a.u. 减小到0.248 8 a.u.，∇2ρ从-0.984 4变为-0.589 9，共价键减弱。相似于a通道的第3 基元，此过程的一个共价键断裂、2 个共价键变弱以及体系的N6—C1—C4—C9 大π 键被破坏，使得T3b产生了364.2 kJ/mol的能垒。

该能垒如此之高，远高于T1a（b）产生的能垒140.3 kJ/mol。主要原因是I2a（b）的N6—H8键红外振动频率（3 262.8 cm-1）远远高于S-α-Ala·Se（Ⅳ）的C1—H13 键红外振动频率（2 810.8 cm-1），I2a（b）的N6—H8 键严重钝化，其被拉伸断裂需要很多的能量。

第4 基元。R-I3b经C9—C1 旋转的过渡态R-T4mb或R-T4nb，C9—C1 右视逆（或顺）时针旋转61.9°（或74.1°），构象异构成R-I4b。化学键的内旋转所需能量很少，R-T4mb和R-T4nb产生的能垒分别是8.7和12.8 kJ/mol。

第5 基元。R-I4b经H13 向N6 迁移的过渡态R-T5b，H13 沿过渡态矢量的正方向从羰基氧O11迁移到氨基氮N6（NPA 电荷计算表明，此过程迁移的是质子），构型异构成产物R-α-Ala·Se（Ⅳ）b。结构分析表明，至此，S-α-Ala·Se（Ⅳ）在b 通道实现了手性对映体的翻转。

从R-I4b到R-T5b，O11—H13键长从0.101 3 nm拉伸至0.116 0 nm，ρBCP从0.273 2 a.u.减小到0.178 5 a.u.，∇2ρ从-2.096 8 变为-0.660 2，共价键减弱；N6—C1 键长从0.141 4 nm 拉伸至0.146 9 nm，ρBCP从0.281 9 a.u. 减小到0.251 8 a.u.，∇2ρ从-0.741 2变为-0.591 8，共价键减弱；C1—C9 键长从0.146 5 nm 拉伸至0.147 0 nm，ρBCP从0.271 8 a.u.减小到0.260 8 a.u.，∇2ρ从-0.739 7 变为-0.681 5，共价键减弱；N6—C1 俯视顺时针旋转81.0°，C9—C1 右视逆时针旋转6.5°；N6—C1—C9—O11—H13 的ρRCP从0 a.u.增加到0.039 3 a.u.，∇2ρ从0 变为0.358 5，过渡态的N6—C1—C9—O11—H13 成环。虽然R-T5b成环，但3 个共价键的拉伸以及2个化学键的内旋转，再加上从R-I4b到R-T5b过程是H13质子迁移方向与偶极矩矢量成锐角，质子迁移还要抵抗体系的电场力做负功，需要很多能量，这使R-T5b产生了151.4 kJ/mol的能垒。

从R-I4b到R-T5b的O11—H13 键长的拉伸（0.014 7 nm），远低于从S-α-Ala·Se（Ⅳ）到T1a（b）的C1—H13 键的拉伸（0.041 6 nm），但R-T5b产生的能垒（151.4 kJ/mol）高于T1a（b）产生的能垒（140.3 kJ/mol），原因是R-I4b的O11—H13 键红外振动频率（3 204.2 cm-1）高于S-α-Ala·Se（Ⅳ）的C1—H13键红外振动频率许多（2 810.8 cm-1），R-I4b的O11—H13键比S-α-Ala·Se（Ⅳ）的C1—H13键严重钝化。

2.1.2 c 通道第1 基元。S-α-Ala·Se（Ⅳ）经H12向O10 迁移的过渡态S-T1c，H12 沿过渡态矢量的负方向从N6 迁移到O10，构型异构成S-I1c。NPA电荷计算表明，从S-α-Ala·Se（Ⅳ）经S-T1c到S-I1c，H12的电荷量从0.508 e变为0.636 e，再变为0.709 e，此基元反应是质子迁移过程。

从S-α-Ala·Se（Ⅳ）到S-T1c，N6—H12 键长从0.103 3 nm 拉伸至0.151 6 nm，ρBCP从0.316 9 a.u.减小到0.086 2 a.u.，∇2ρ从-1.757 6变为-0.005 6，共价键几乎断裂；C1—C4 键长从0.147 8 nm 拉伸至0.151 3 nm，ρBCP从0.267 8 a.u.减小到0.236 0 a.u.，∇2ρ从-0.681 7 变为-0.517 6，共价键显著减弱；C9—C1 右视顺时针旋转10.3°，N6—C1 俯视逆时针旋转40.9°；N6—C1—C9—O10—H12 的ρRCP从0 a.u.增加到0.039 3 a.u.，∇2ρ从0变为0.358 5，过渡态的N6—C1—C9—O10—H12 成环。虽然S-T1c成环，但1 个共价键的大幅拉伸几乎断裂、1 个共价键的显著减弱以及2 个化学键的内旋转，使S-T1c产生了219.1 kJ/mol的能垒。

S-T1c产生的能垒如此之高，比水液相下S-α-Ala 手性翻转的此基元反应能垒20.6 kJ/mol［24］显著升高，说明Se（Ⅳ）的配位对此基元反应起了极其显著的负催化作用。主要原因是Se（Ⅳ）的配位使N6—H12 键从0.108 3 nm［24］缩短至0.103 3 nm，红外振动频率从3 010.2 cm-1蓝移到3 533.9 cm-1，N6—H12 键被严重钝化，并且S-α-Ala·Se（Ⅳ）到S-T1c过程，N6—H12键几乎断裂。

S-T1c产生的能垒远高于T1a（b）产生的能垒（140.3 kJ/mol）许多，原因有2 个：一是S-α-Ala·Se（Ⅳ）的N6—H12 键红外振动频率（3 433.9 cm-1）比其C1—H13 键红外振动频率大许多（2 810.8 cm-1），N6—H12 键比C1—H13 键严重钝化；二是从S-α-Ala·Se（Ⅳ）到S-T1c过程N6—H12 键长的拉伸（0.048 3 nm）大于从S-α-Ala·Se（Ⅳ）到T1a（b）的C1—H13键的拉伸（0.041 6 nm）。

第2 基元。S-I1c经氢迁移的过渡态T2c，H13沿过渡态矢量的负向从1C 迁移到N6，构型异构成中间体I2c。NPA 电荷计算表明，此过程是H13 质子迁移过程。

从S-I1c到T2c，C1—H13 键从0.112 2 nm 拉伸至0.127 3 nm，ρBCP从0.253 8 a.u.减小到0.166 4 a.u.，∇2ρ从-0.831 2 变为-0.875 0，共价键减弱；T2c产生的能垒是76.5 kJ/mol。该能垒比水液相下S-α-Ala手性翻转的此基元反应能垒121.6 kJ/mol［11］显著降低，说明Se（Ⅳ）的配位对此基元反应起了极好的催化作用。主要原因是Se（Ⅳ）的配位使C1—H13键长从0.109 8 nm［11］拉伸至0.112 2 nm，C1—H13键被活化。从势能面图可以看出，I2c的稳定性好于S-α-Ala·Se（Ⅳ），原因是与S-α-Ala·Se（Ⅳ）相比较，I2c的N6—C1—C4—C9—O11—O10—Se14 共面，形成了共轭大π键。

第3 基元。I2c经氢迁移的过渡态T3c，H7 在纸面里沿过渡态矢量的正向从N6迁移到1C，构型异构成中间体R-I3c。此过程与第2基元对称，迁移的H7也是氢质子。

从I2c到T3c过程，N6—H7 键从0.103 8 nm 拉伸至0.144 1 nm，ρBCP从0.309 2 a.u.减小到0 a.u.，∇2ρ从-1.721 5 变为0，共价键断裂；C4—C1 键从0.143 8 nm 拉伸至0.148 5 nm，ρBCP从0.278 7 a.u.减小到0.250 3 a.u.，∇2ρ从-0.735 2变为-0.596 2，共价键减弱；C1—C9键从0.140 1 nm拉伸至0.142 7 nm，ρBCP从0.307 3 a.u.减小到0.292 7 a.u.，∇2ρ从-0.874 7变为-0.810 0，共价键减弱；N6—C1—C4—C9—O11—O10—Se14 共面程度减小，大π 键被削弱。此过程1 个共价键断裂、2 共价键减弱再加上1 个大π 键被削弱，需要很多能量，使T3c产生了的227.6 kJ/mol能垒。这比水液相下S-α-Ala手性翻转的此基元反应能垒114.6 kJ/mol［24］显著升高，说明Se（Ⅳ）的配位对此基元反应起了显著的负催化作用。主要原因是Se（Ⅳ）的配位使I2c的N6—H13 键的红外振动频率显著蓝移，共价键被严重钝化。为节省篇幅，详细的电子结构数据从略。

结构分析表明，R-I3c同于R-I4b，其经过与R-T5b相同的过渡态R-T4c，异构得到与S-α-Ala·Se（Ⅳ）镜像对称的产物R-α-Ala·Se（Ⅳ）c，记作R-α-Ala·Se（Ⅳ）c（b），此基元的能垒是151.4 kJ/mol。讨论见b通道第5基元，这里从略。

纵观图2～3 可以看出，T2a（b）和I2c分别是a 和c通道的对称点，S-α-Ala·Se（Ⅳ）在这两个通道的异构展现了手性对映体翻转异构的内在与外在的对称美。

从图3可以看出，隐性水溶剂效应下反应通道c 最具优势，第1 决速步骤的吉布斯自由能垒是227.6 kJ/mol，来自于第3 个过渡态T3c；第2 决速步骤的吉布斯自由能垒是219.1 kJ/mol，来自于第1个过渡态S-T1c。

2.2 显性水溶剂效应下S-α-Ala·Se（Ⅳ）手性翻转的主要历程

水液相下的水分子多数是以水簇的形式存在，少数以单分子存在。以往的研究表明，水簇或单个水分子与金属离子配位对反应能垒的影响很小［25］；2 聚水和3聚水做质子转移媒介时质子转移的能垒一般相差很小［26］。因此，本工作只考察单个H2O分子与S-α-Ala·Se（Ⅳ）的Se配位，对质子迁移反应主要考察2聚水做质子转移媒介的情况。对于配位水个数的选取，水分子与氨基酸金属配合物中金属的作用是动态配位键，2 个、3 个和4 个水分子等与金属配位的配合物分布并不占优势，而是1 个水分子与金属配位的配合物分布最高［12-13］。对本体系的计算表明，只是1 个H2O 与Se（Ⅳ）配位的体系最稳定，分布最高，再考虑到只与底物氢键作用但没参与反应的水分子（簇）对反应能垒影响也很小［23］，本节只考察1 个H2O 与Se（Ⅳ）配位的配合物在2 聚水作用下的氢迁移反应。

2.2.1 a 和b 通道 2 聚水做氢迁移媒介，水液相下S-α-Ala·Se（Ⅳ）←H2O在a和b通道手性翻转过程的氢迁移反应历程见图4，反应的势能面见图5。

图4 显性溶剂效应下，S-α-Ala·Se（Ⅳ）在a和b通道手性翻转反应的主要历程（键长单位：nm）Fig.4 The main reaction process of S-α-Ala·Se(Ⅳ)chiral flip in channel a and b under the effect of dominant solvent(Bond length unit:nm)

图5 显性溶剂效应下，S-α-Ala·Se（Ⅳ）在a和b通道手性翻转反应的自由能势能面Fig.5 The free energy potential surface of S-α-Ala·Se(Ⅳ)chiral flip reaction in channel a and b under the effect of dominant solvent

1）a和b通道公用的第1基元反应

2 聚水与S-α-Ala·Se（Ⅳ）←H2O 的H13 和O11氢键作用形成络合物S-α-Ala·Se（Ⅳ）←H2O·（H2O）2fa（b）m，经3质子（NPA电荷计算表明，此过程是H质子迁移）协同迁移的过渡态T1←H2O·（H2O）2fa（b），实现了质子从C1 向O11 的净迁移，异构成中间体I1←H2O·（H2O）2fa（b）。IRC 计算表明，T1←H2O·（H2O）2fa（b）靠近反应物，是前期过渡态，此基元反应是3质子协同非同步迁移。

从S-α-Ala·Se（Ⅳ）←H2O·（H2O）2fa（b）到T1←H2O·（H2O）2fa（b），C1—H13 键从0.118 9 nm 拉伸至0.122 5 nm，ρBCP从0.249 1 a.u.减小到0.168 6 a.u.，∇2ρ始终为负值，共价键减弱；O18—H19 和O21—H23 分别从0.100 9 和0.099 0 nm 拉伸至0.132 6和0.099 8 nm，ρBCP从0.315 8 和0.348 9 a.u.减小到0.108 6 和0.320 1 a.u.，∇2ρ始终为负值，共价键减弱；C1—H13—O18—H19—O21—H23—O11—C9的ρRCP从0.004 2 a.u.增加到0.005 1 a.u.，∇2ρ为正值，八元环π 键作用增强，说明T1←H2O·（H2O）2fa（b）过渡态较稳定；二面角N6—C1—C4—C9 从118.3°变为139.2°，这些变化使T1←H2O·（H2O）2fa（b）产生了119.3 kJ/mol 的能垒。这与不考虑水分子（簇）作用的T1a（b）产生的能垒140.3 kJ/mol 相比较明显降低，说明水分子（簇）起了较好的催化作用。主要原因有2 个：一是2 聚水与S-α-Ala·Se（Ⅳ）的氢键作用活化了C1—H13键，二是2聚水作用下的过渡态T1←H2O·（H2O）2fa（b）有较稳定的八元环存在，其相对于S-α-Ala·Se（Ⅳ）←H2O·（H2O）2fa（b）变得稳定。

对I1←H2O·（H2O）2fa（b）的关键点电荷密度分析表明，（H2O）2与I1←H2O 之间是氢键作用，C1—H13—O18—H19—O21—H23—O11—C9 存在π 键作用，I1←H2O 的骨架原子之间存在较强的大π 键作用，从而导致I1←H2O·（H2O）2fa（b）很稳定，处在势能面的底部。

2）a通道专属的第3基元反应

2聚水与I2←H2O 的H13和C1氢键作用形成的中间体反应物络合物I2←H2O·（H2O）2ra，经3 质子（NPA 电荷计算表明，此基元的迁移是H 质子）协同非同步迁移的过渡态T3←H2O·（H2O）2ra，实现了H质子在纸面里从O11 向C1 的净迁移，异构成产物配合物R-Ala·Se（Ⅳ）←H2O·（H2O）2ra。结构分析表明，S-α-Ala·Se（Ⅳ）←H2O·（H2O）2fa（b）在a通道实现了手性对映体的翻转，亦即S-α-Ala·Se（Ⅳ）实现了手性对映体翻转异构。IRC 计算表明，T3←H2O·（H2O）2ra靠近产物，是晚期过渡态。

从I2←H2O·（H2O）2ra到T3←H2O·（H2O）2ra过程，O11—H13 从0.100 1 nm 拉伸断裂，ρBCP从0.331 0 a.u.减小到0.002 1 a.u.，∇2ρ从负值变正值，O11—H13 间的共价键断裂变为氢键作用；O21—H19 从0.099 9 nm 拉伸至0.102 3 nm，ρBCP从0.340 8 a.u.减小到0.200 9 a.u.，∇2ρ始终为负，共价键减弱；O18—H19 从0.098 9 nm 拉伸至0.128 7 nm，ρBCP从0.352 8 a.u.减小到0.190 7 a.u.，∇2ρ始终为负，共价键减弱；C1—H19—O18—H22—O21—H13—O11—C9 的ρRCP从0.002 8 a.u.增加到0.003 9 a.u.，∇2ρ为正值，八元环π 键作用有所增强，T3←H2O·（H2O）2ra过渡态成环；结构分析表明，此过程I2←H2O 骨架原子的大π 键作用被破坏。3 个化学键的拉伸和断裂以及骨架原子的大π键作用被破坏需要很多的能量，T3←H2O·（H2O）2ra产生了250.0 kJ/mol 的内禀能垒。该能垒远远小于T3a产生的能垒381.3 kJ/mol，说明2 聚水对此基元反应有很好的催化作用。原因与本节的第1 基元相似，2 聚水的氢键作用活化了O11—H13 键以及过渡态成环，这使反应能垒被降低。

3）b通道专属的第3基元反应

2 聚水与I2←H2O 的H7 和C1 氢键作用形成的中间体反应物络合物I2←H2O·（H2O）2rb，经过渡态T3←H2O·（H2O）2rb，实现了H 质子（NPA 电荷计算表明，迁移的是H质子）在纸面里从N6向C1的净迁移，异构成R-型中间体R-I3←H2O·（H2O）2rb，S-α-Ala·Se（Ⅳ）←H2O·（H2O）2fa（b）在b通道实现手性翻转。

从I2←H2O·（H2O）2rb到T3←H2O·（H2O）2rb，N6—H7、 O21—H22 和O18—H20 从0.104 1、0.100 1 和0.098 9 nm 分别拉伸至0.200 6、0.169 5和0.120 1 nm，ρBCP计算表明，共价键N6—H7 和O21—H22拉伸断裂；O18—H20的ρBCP从0.349 5 a.u.减小到0.150 0 a.u.，∇2ρ始终为负，共价键变弱；N6—C1—H20—O18—H22—O21—H7 的ρRCP从0.002 8 a.u.增加到0.004 9 a.u.，∇2ρ始终为正值，七元环的π 键作用有所增强，过渡态T3←H2O·（H2O）2rb成7 元环；结构分析表明，此过程I2←H2O 骨架原子的大π 键作用被破坏。2 个化学键的断裂、1 个化学键的拉伸以及骨架原子的大π 键作用被破坏需要很多的能量，这些变化使T3←H2O·（H2O）2rb产生了225.5 kJ/mol 的能垒。该能垒远低于T3b产生的能垒364.2 kJ/mol，说明2 聚水对此基元反应有很好的催化作用。原因与本节的第1基元相似，2 聚水的氢键作用活化了N6—H7 键以及过渡态成环，从而降低了反应能垒。

2.2.2 c 通道 2 聚水做氢迁移媒介，水液相下S-α-Ala·Se（Ⅳ）←H2O 在c 通道手性翻转过程的氢迁移反应历程见图6，反应的势能面见图7，下面分别给予讨论。

图6 显性溶剂效应下，S-α-Ala·Se（Ⅳ）在c通道手性翻转反应的主要历程（键长单位：nm）Fig.6 The main reaction process of S-α-Ala·Se(Ⅳ)chiral flip in channel c under the effect of dominant solvent(Bond length unit:nm)

图7 显性溶剂效应下，S-α-Ala·Se（Ⅳ）在c通道手性翻转反应的自由能势能面Fig.7 The free energy potential surface of S-α-Ala·Se(Ⅳ)chiral flip reaction in channel c under the effect of dominant solvent

第1 基元。2 聚水与S-α-Ala·Se（Ⅳ）←H2O 的H12 和O10 氢键作用形成的反应物络合物S-α-Ala·Se（Ⅳ）←H2O·（H2O）2uc，经3 质子协同非同步迁移的过渡态S-T1←H2O·（H2O）2uc（NPA 电荷计算表明此过程迁移的是H 质子），异构成中间体产物S-I1←H2O·（H2O）2uc，实现了质子从氨基N向羰基O的净迁移。从S-α-Ala·Se（Ⅳ）←H2O·（H2O）2uc到S-T1←H2O·（H2O）2uc，N6—H12 键从0.104 9 nm 拉伸至0.120 7 nm，ρBCP从0.308 5 a.u.（∇2ρ＜0）减小到0.180 3（∇2ρ＜0），共价键作用减弱；O18—H20 键从0.098 7 nm 拉伸至0.163 2 nm，ρBCP从0.351 9 a.u.（∇2ρ＜0））减小到0.105 2 a.u.（∇2ρ＞0），共价键断裂为氢键作用；O21—H23 键从0.099 0 nm 拉伸至0.175 2 nm，ρBCP从0.347 9 a.u.（∇2ρ＜0））减小到0.103 9 a.u.（∇2ρ＞0），共价键断裂为氢键作用；C1—N6—H12—O18—H20—O21—H23—O10—C9 的ρRCP从0.002 5 a.u.增加到0.009 9 a.u.（∇2ρ＞0），过渡态S-T1←H2O·（H2O）2uc成环。两个共价键的断裂和一个共价键的拉伸需要一定的能量，S-T1←H2O·（H2O）2uc产生的内禀能垒是155.6 kJ/mol。该能垒与S-T1c产生的能垒219.1 kJ/mol相比较明显降低，说明水分子簇起了较好的催化作用。原因是2聚水的氢键作用活化了N6—H12键，再加上过渡态的成环增加了过渡态的相对稳定性，从而降低了反应能垒。

第2 基元。2 聚水与S-I1←H2O 的H13 和N6 氢键作用形成的络合物S-I1←H2O·（H2O）2fc，经迁移过渡态T2←H2O·（H2O）2fc，实现了质子从C1 向N6的净迁移，异构成中间体配合物I2←H2O·（H2O）2fc。T2←H2O·（H2O）2fc是早期过渡态。从S-I1←H2O·（H2O）2fc到T2←H2O·（H2O）2fc，C1—H13 从0.112 8 nm 拉伸至0.143 6 nm，ρBCP从0.268 1 a.u.减小到0.120 0 a.u.，∇2ρ始终为负值，共价键C1—H13 减弱；O18—H20 从0.100 1 nm 拉伸至0.109 2 nm，ρBCP从0.325 1 a.u.稍降到0.310 0 a.u.，∇2ρ始终为负值，共价键稍有减弱；O21—H22 从0.099 8 nm 拉伸至0.100 1 nm，ρBCP从0.320 2 a.u.微降到0.318 8 a.u.，共价键强度微降；C1—H13—O18—H20—O21—H22—N6 的ρRCP从0.004 5 a.u.增加到0.007 3 a.u.，∇2ρ为正值，七元环的π 键作用增强，T2←H2O·（H2O）2fc成环；骨架二面角N6—C1—C4—C9从131.5°增加到149.3°，这些变化使T2←H2O·（H2O）2fc产生的能垒是45.3 kJ/mol。该能垒比T2c产生的能垒76.5 kJ/mol显著降低，原因是2 聚水的氢键作用活化了C1—H13 键，再加上过渡态成环相对稳定性增加，从而降低了反应能垒。

第3 基元。2 聚水在纸面里与I2←H2O 的H13和C1氢键作用形成的配合物I2←H2O·（H2O）2rc，经过渡态T3←H2O·（H2O）2rc，实现了H 质子（NPA 电荷计算表明，迁移的是H质子）在纸面里从N6向C1的净迁移，异构成R-型中间体R-I3←H2O·（H2O）2rc，S-α-Ala·Se（Ⅳ）←H2O·（H2O）2uc在c 通道实现手性翻转。从I2←H2O·（H2O）2rc到T3←H2O·（H2O）2rc，N6—H13、O21—H22 和O18—H20 分别从0.103 7、0.099 9 和0.098 3 nm 拉伸至0.200 8、0.168 7 和0.120 9 nm。关键点的ρ、∇2ρ计算表明，N6—H13和O21—H22 被拉伸断裂；O18—H20 的共价键由强变弱；N3—C1—H2—O18—H20—O21—H22 的ρRCP从0.003 1 a.u.增加到0.006 7 a.u.，∇2ρ始终为正值，过渡态T3←H2O·（H2O）2rc成七元环，π 键作用显著增强，这些变化使T5←H2O·（H2O）2nb产生的内禀能垒是139.4 kJ/mol。该能垒比T3c产生的能垒227.6 kJ/mol显著降低，原因有2个：一是2聚水的氢键作用活化了N6—H13 键，二是过渡态成环增加了过渡态的相对稳定性。

第4 基元。2 聚水与R-I3←H2O 的H12 和N6 氢键作用形成的配合物R-I3←H2O·（H2O）2uc，经过渡态R-T4←H2O·（H2O）2uc，实现了H 质子（NPA 电荷计算表明，迁移的是H质子）从羰基氧O10向氨基氮N6 的净迁移，异构成产物R-α-Ala·Se（Ⅳ）←H2O·（H2O）2uc。结构分析表明，至此S-α-Ala·Se（Ⅳ）←H2O·（H2O）2uc在c 通道实现了手性对映体翻转，亦即S-α-Ala·Se（Ⅳ）实现了手性对映体翻转。

从R-I3←H2O 到R-T4←H2O·（H2O）2uc过程，O10—H12、O21—H22和O18—H19键分别从0.101 7、0.099 7 和0.099 0 nm 拉伸至0.101 9、0.100 7 和0.132 6 nm。ρBCP计算表明，共价键O10—H12 和O21—H22 少许减弱，O18—H19 减弱较多；ρRCP计算表明，过渡态R-T4←H2O·（H2O）2uc成9元环。这些变化使R-T4←H2O·（H2O）2uc产生的能垒使69.1 kJ/mol，该能垒远小于R-T4c产生的能垒151.4 kJ/mol，原因有2 个：一是2 聚水的氢键作用活化了O10—H13 键，二是成环的过渡态相对于R-I3←H2O·（H2O）2uc的稳定性增加。

结合图5、7可以看出，显性水溶剂效应下的反应通道c 最具优势，第1 决速步骤的吉布斯自由能垒是155.6 kJ/mol，来自于第1 个过渡态S-T1←H2O·（H2O）2uc，该过渡态是质子从质子化氨基N向羰基O 迁移的过渡态；第2决速步骤的吉布斯自由能垒是139.4 kJ/mol，来自于第3 个过渡态T3←H2O·（H2O）2uc，该过渡态是质子在纸面里从质子化氨基N 向α-C 迁移的过渡态。结合2.1的讨论可知，水分子簇的作用改变了反应的决速步骤，隐性溶剂效应下的第2 决速步变为显性溶剂效应的第1 决速步。155.6 kJ/mol 的能垒接近极限反应能垒167.0 kJ/mol［27］，说明水液相下S-α-Ala·Se（Ⅳ）的手性翻转异构反应很难实现，其可以安全地用于生命体同补α-Ala和Se（Ⅳ）。