郭庆敏,赵旋,温大蔚,辛苗苗,潘琳,孙明姝

(1 青岛大学附属医院风湿免疫科,山东 青岛 266003； 2 济宁医学院附属医院风湿科)

免疫球蛋白G4相关性疾病(IgG4-RD)是一种多器官受累的纤维炎性疾病，目前发病机制不清。该病表现为受累器官肿大，大部分病人血清免疫球蛋白G4(IgG4)水平升高[1-2]。2021年颁布的《IgG4相关性疾病诊治中国专家共识》指出，糖皮质激素(GC)仍是治疗IgG4-RD的基石[3]。但GC单药治疗复发率高达46%，在疾病持续活跃、出现GC相关副作用或存在复发危险因素时，应加用免疫抑制剂或者靶向免疫调节剂[4-6]。有研究证实，利妥昔单抗单药对IgG4-RD的治疗有效，但价格贵、限制多，而传统免疫抑制剂如环磷酰胺(CTX)等对该病也有一定疗效[7-13]。最新共识认为，免疫抑制剂联合GC较单用GC更能有效减少IgG4-RD的复发[3]。来氟米特(LEF)通过可逆性抑制二氢乳清酸脱氢酶、影响嘧啶代谢，发挥免疫抑制作用[14]。有研究提示，LEF对结节病、巨细胞动脉炎、大动脉炎等炎性肉芽肿性疾病可能有效[15-17]。本研究拟观察与GC单药治疗、GC联合其他免疫抑制剂治疗相比，GC联合LEF治疗IgG4-RD的有效性及安全性。

1 资料与方法

1.1 研究对象

采用“医渡云”科研平台检索2013年1月—2020年10月于青岛大学附属医院就诊的IgG4-RD病人，所用诊断名词包括IgG4-RD、米库利奇病、慢性/急性自身免疫性胰腺炎、原发性腹膜后纤维化、IgG4相关性胆管炎。选取连续治疗满12个月的活动期IgG4-RD病人，所有病人均符合2011年日本学者制定的IgG4-RD诊断标准[18]。对于血清IgG4水平不高的病人，将血清IgG4水平与临床表现、影像学及病理学检查结合辅助诊断[3]。根据电子病历(EHR)记载的病人治疗方案，以GC联合LEF治疗者(LEF组)为病例组，匹配起始治疗时年龄、性别组成、病程、受累器官数、IgG4-RD反应指数(RI)及相关实验室指标后，选取仅使用GC治疗者(单药组)、GC联合其他免疫抑制剂治疗者(其他组)为对照组。其中，GC剂量为2.5～50.0 mg(以泼尼松计)；LEF剂量为20 mg/d；其他免疫抑制剂包括甲氨蝶呤、CTX、霉酚酸酯、硫唑嘌呤，剂量为各自的个体化剂量；不包括生物制剂和小分子靶向药物。排除肿瘤、感染性疾病以及严重肝肾功能不全者。本研究通过青岛大学附属医院伦理委员会豁免知情同意审批。

1.2 研究方法

1.2.1临床资料采集 通过EHR采集所有病人在治疗0、1、3、6、12个月时的临床资料，包括研究对象年龄、性别、病程(活动期)、过敏史、受累器官、临床特征、实验室检查、影像学检查及治疗方案等信息。通过与EHR关联的His系统采集实验室检查指标，包括C反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率(ESR)、嗜酸性粒细胞(Eo)计数、IgG4、IgG及IgE。所有实验室检测均在我院临床检验中心完成，其中CRP采用速率散射比浊法测定，ESR采用魏氏法测定，Eo计数采用光散射法测定，IgG4、IgG及IgE应用免疫比浊法测定。通过与EHR关联的His系统采集影像学资料，包括核磁共振成像、CT成像、彩色多普勒超声成像。初诊和随访时的影像学检查均由主诊医师根据特定的临床表现以及受累器官确定，在我院影像中心完成。

1.2.2IgG4-RD RI的计算 根据国际IgG4-RD专家组意见[19]，对病人单个受累器官进行评分，包括症状、体征、实验室指标、影像学表现等方面。具体如下：0分表示该器官未受累及或已经治愈，无活动性病变；1分表示该器官疾病活动性有所改善，但一定程度上会持续存在；2分表示自上次就诊以来该器官疾病持续且并未改善；3分表示存在新的或复发的疾病活动；4分表示尽管予以积极处理，但病情仍进一步恶化。对研究对象受累器官/部位及全身症状逐一进行评分，总分即为IgG4-RD RI。

1.2.3疗效评价标准 采用IgG4-RD RI的绝对值和差值判断疾病活动、缓解及复发[15,19]：初始IgG4-RD RI>3分表示疾病活动；与初始水平相比，治疗后IgG4-RD RI降低≥2分判定为对治疗有应答，若同时RI<3分为完全应答，否则为部分应答；达到完全应答且GC≤10 mg/d判定为疾病缓解；疾病缓解持续6个月及以上定义为持续缓解；与上一次评估相比IgG4-RD RI增加≥2分，且相关特异性实验室/影像学检查异常或临床表现加重，定义为疾病复发。

1.3 统计学方法

2 结 果

2.1 研究对象临床特点

筛选到初始符合入组条件IgG4-RD病人91例，其中7例(7.7%)病人在1年治疗过程中发生恶性肿瘤(均起源于初始受累器官以外组织)，予以剔除。最终纳入统计84例，男性61例(72.6%)，平均年龄(57.5±11.3)岁，有过敏史者23例(27.4%)。所有病人均处于疾病活动期，其中初诊病人75例(89.3%)，复发病人9例(10.7%)；平均病程(18.5±22.6)月；59例(70.2%)为多器官(≥3)受累，最常见受累器官为头颈部外分泌腺，共67例次(26.4%)。73例(86.9%)血清IgG4水平升高，59例(70.2%)血清IgG升高，63例(75.0%)血清IgE升高，6例(7.1%)Eo计数升高，38例(45.2%)抗核抗体阳性。初始CRP 3.2(1.8～15.1)mg/L，初始ESR 19.6(10.3～40.4)mm/h。

本文入选的84例IgG4-RD病人中，LEF组15例(17.9%)，单药组23例(27.4%)，其他组46例(54.8%)。各组病人的年龄、性别组成、过敏史、病程、受累器官数以及初始时的CRP、ESR、GC剂量、IgG4-RD RI等指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 各组病人初始资料比较

2.2 各组治疗后IgG4-RD RI比较

重复测量方差分析显示，时间效应具有统计学意义(F=350.665，P<0.001)，时间与组别交互效应无统计学意义(F=1.864，P=0.109)，单独组间效应具有统计学意义(F=5.675，P=0.005)。LEF组、单药组和其他组末次随访时RI值均较初始RI值明显降低(F=136.797～409.405，P<0.01)，且下降的程度均大于50%(分别为81.5%、61.5%和74.7%)，表明3种治疗方案均可有效改善RI。3组间初始RI值比较差异无显著性(P>0.05)，治疗3、6和12个月时LEF组IgG4-RD RI均优于单药组(F=4.288～7.020，P<0.05)，其他组IgG4-RD RI也均优于单药组(F=4.681～9.012，P<0.05)，而LEF组与其他组各时间点的IgG4-RD RI差异均无显著性(P>0.05)。见图1。

图1 各组不同治疗时间点IgG4-RD RI比较

2.3 各组疾病缓解率和复发率比较

治疗3个月时，LEF组、单药组和其他组疾病缓解率比较差异无显著性(P>0.05)；治疗6、12个月时，LEF组及其他组疾病缓解率均明显高于单药组，差异具有统计学意义(χ2=7.088～9.474，P<0.05)，而LEF组与其他组差异无显著意义(P>0.05)。治疗12个月时，LEF组及其他组疾病复发率均明显低于单药组，差异有统计学意义(χ2=4.799、4.037，P<0.05)，而LEF组与其他组比较差异无显著性(P>0.05)。见表2。

2.4 各组不同治疗时间点GC剂量比较

重复测量方差分析显示，时间效应具有统计学意义(F=156.229，P<0.001)，时间与组别交互效应无统计学意义(F=0.856，P=0.503)，单独组间效应具有统计学意义(F=9.090，P<0.001)。治疗1、3、6、12个月时，LEF组及其他组GC剂量均明显低于单药组(F=4.001～20.797，P<0.05)；治疗3、6、12个月时，LEF组的GC剂量明显低于其他组(F=4.001～4.708，P<0.05)。LEF组及其他组末次随访时GC剂量≤5 mg/d者的比例均显著高于单药组(χ2=14.830，P<0.05)，12个月累积GC剂量明显低于单药组(H=15.993，P<0.05)，但LEF组与其他组之间差异均无显著性(P>0.05)。见图2、表2。

表2 各组病人治疗应答指标比较

图2 各组不同治疗时间点GC剂量比较

2.5 各组各随访时间点累积无复发率比较

采用Kaplain-Meier法分析各组3、6和12个月的累积无复发率，结果显示，LEF组累积无复发率明显高于单药组(χ2=4.807，P=0.028)，与其他组比差异无显著性(χ2=0.775，P=0.379)。见图3。

图3 各组各随访时间点累积无复发率比较

2.6 相关不良事件

本研究将转氨酶升高、骨髓抑制、肺间质纤维化、严重感染、腹泻、瘙痒、皮疹、脱发、视力减退定义为不良事件。共记录8例相关不良事件，其中LEF组2例，1例为肝功能异常，1例为皮疹；其他组6例，包括CTX所致的感染、肝功能异常4例及视力下降1例，甲氨蝶呤过敏1例。以上不良事件均可逆，停药或予以保肝治疗等对症处理后均好转，未造成死亡或住院事件。

3 讨 论

IgG4-RD是2018年8月我国公布的第一批罕见病目录中的一种罕见病。日本一项全国性调查显示，IgG4-RD平均发病年龄为58.8岁；一项国内研究表明，IgG4-RD病人平均发病年龄为54.0岁，平均病程为23.5个月[15,20]。提示该病主要在中老年人中发病，病程较长。IgG4-RD可以累及全身多个系统，血清IgG4水平升高是其重要临床特征，但是大约20%的自身免疫性胰腺炎病人血清IgG4水平正常[21]。此外，IgG4-RD病人合并恶性肿瘤及过敏性疾病的风险高于一般人群[22-24]。本研究纳入的研究对象其临床特征与上述研究一致。

LEF及其代谢物可抑制二氢乳清酸脱氢酶，阻断嘧啶核苷酸从头合成途径，抑制T细胞增殖和B细胞产生自身抗体[25-26]；同时可有效抑制酪氨酸激酶活化，阻止信号转导及转录激活蛋白6磷酸化，下调M2型巨噬细胞相关细胞因子表达，发挥抑制纤维化的作用[27]。IgG4-RD是一种累及全身多脏器的炎性肉芽肿样炎症性疾病，T细胞及B细胞间的相互作用及纤维组织增生是疾病发生发展的重要进程[28]。在此过程中，滤泡样辅助T细胞以及M2型巨噬细胞是诱导IgG4+浆细胞分化和席纹样纤维化的关键，这为靶向细胞的治疗提供了依据[29]。基于此，我们推测LEF对于控制IgG4-RD的发展可能产生有益效果。

本研究以LEF组为病例组，选取单用GC和GC联合其他免疫抑制剂病人为对照组，旨在观察LEF联合GC治疗与GC单药治疗和GC联合其他免疫抑制剂治疗相比，疗效及安全性如何。我们采用近年国际公认的IgG4-RD RI复合指标评估疾病的治疗反应，避免了血清IgG4水平或者炎症指标等单一标准判断疾病活动度的偏倚[19]。本研究中病例组及对照组的初始IgG4-RD RI无显著差异，各组末次随访时RI均较基线RI明显降低，且下降程度均大于50%，表明3种治疗方案均有效。短期随访(1月)各组间RI差异无显著性，随着随访时间延长(≥3月)，LEF组RI改善明显优于单药组。此外，LEF组6、12个月时的疾病缓解率高于单药组，1年累积复发率低于单药组，即与GC单药治疗相比较，LEF联合GC治疗能更好地维持疾病缓解，减少疾病复发。有国内研究显示，LEF联合GC治疗IgG4-RD有效，与GC单药治疗相比，LEF联合治疗疾病复发率低、缓解持续时间长[30]。

IgG4-RD治疗中免疫抑制剂应用能够减少GC累积剂量，避免严重GC副作用[6]。本文结果显示，在GC累积剂量及末次随访时GC剂量≤5 mg/d者占比方面，LEF组均优于单药组，表明LEF联合治疗不但能够有效控制疾病活动，而且可以有效降低GC剂量，在降低GC副作用风险方面可能有额外获益。

本研究同时比较了LEF联合GC与文献报道的4种免疫抑制剂联合GC的治疗反应以及安全性[9-13]。结果显示，LEF组的疾病缓解率、1年累积复发率和GC累积剂量以及末次随访时GC剂量≤5 mg/d者占比均与其他组相当。LEF为IgG4-RD的联合治疗提供了另外一种与其他传统非生物免疫抑制剂同样有效的选择。本研究还发现，在治疗3个月后，LEF组每日GC剂量低于其他组，显示出长程治疗时更优的应答反应。但本研究中两组GC起始剂量有较大差别(30.0 mg/d vs 37.5 mg/d)，而且样本量较小，因此该结论需要进一步的研究验证。

IgG4-RD器官损害表现为淋巴浆细胞浸润和早期即出现的特征性纤维组织增生所造成的器官肿大。与其他疾病不同，这些纤维化在早期并不破坏正常器官组织[1-2]。LEF是具有多重作用靶点的慢作用药，可同时抑制淋巴细胞、纤维母细胞增生[27-29]，因此在IgG4-RD的治疗中可能较其他免疫抑制剂具有优势。IgG4-RD多发生于中老年人，治疗中GC副作用的风险更高，应用免疫抑制剂能够减少GC累积剂量，避免严重的GC副作用[6]，因此在长程用药时LEF可能会显示出更好的器官反应。该结果值得进一步更长时间临床观察的确证和机制探讨。

本研究共观察到8例不良事件发生，均无重症，其中4例为CTX相关感染，而LEF组未出现感染事件。2015年一项Meta分析结果表明，在药物不良反应方面(包括肝损伤、脱发和感染)，LEF治疗狼疮肾炎比CTX具有更高的安全性，考虑主要与LEF的作用机制以及LEF治疗病人使用泼尼松总剂量较低有关[31]。尽管本研究中仅出现1例LEF肝损伤不良事件，但考虑到回顾性研究的信息丢失难以避免，并且本研究样本量较小等因素，我们建议临床中应重视LEF肝损伤并密切监测肝功能。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究为单中心回顾性队列研究，内在固有偏倚难以避免，研究结果需要多中心、前瞻性、随机对照研究进行验证；其次，样本量小也会在一定程度上影响研究结果，尤其是在疾病疗效评价方面。本研究中，LEF组的RI、累积复发率和累积GC剂量从数值上看均低于其他组，扩大样本量及延长随访时间可能会出现阳性统计学结果。

综上所述，在IgG4-RD的诱导缓解和维持治疗阶段，LEF与GC联合治疗效果优于GC单药治疗，有效性、安全性与GC联合其他免疫抑制剂治疗相似，但GC用量更少。LEF可以作为IgG4-RD诱导缓解及维持治疗的一种选择。