赵振凯 王 睿 王宥霖 李承新

中国人民解放军总医院第一医学中心，北京，100853

银屑病是一种免疫介导的慢性、复发性、炎症性皮肤病，与多种共病密切相关。斑块型银屑病约占90%，其典型的皮损是形态单一、界限分明的红色斑块，上覆银白色鳞屑，呈局限或广泛分布[1]。大量研究发现银屑病可伴有多种共病[2]，包括糖尿病、肥胖、心血管疾病等。最近有研究发现骨质疏松在银屑病患者中发病率明显高于普通人群[3]。银屑病患者具有更高的病理性骨折的风险[4]。骨质疏松是一种以骨量减低、微结构损坏、骨脆性增加及易发生脆性骨折为特点的系统性骨骼疾病。因此，明确斑块型银屑病合并骨质疏松的发生机制，做到早期筛查、诊断及治疗，对于银屑病患者的预后而言非常重要。

1 银屑病相关骨质疏松的流行病学研究

2008年，我国进行了第2次大规模的银屑病流行病学调查，对全国6省中的19 974人采用整群抽样法，发现银屑病标化患病率为0.47%，高于既往数据，说明银屑病的患病率有逐年上升趋势[5]。在一项1479例关节病型银屑病患者的研究中发现，分别有45.27%和12.94%的患者患有骨量减低和骨质疏松[6]。关节病型银屑病可以引起骨量减少甚至骨质疏松已得到全世界的广泛共识。然而，斑块型银屑病与骨质疏松之间的关系尚存争议。一项大样本临床研究发现，没有关节炎的斑块型银屑病并不是低骨密度和骨质疏松症的危险因素[7]。但也有文献表明二者之间可能有关系。有研究证实[8]，低骨密度和骨质疏松症的患者其银屑病患病时间平均为17年，而骨量正常人群患银屑病的平均时间为8.8年，差异具有统计学意义，说明银屑病患者发生骨质疏松的可能性与其银屑病病程密切相关。一项Meta分析表明[9]，银屑病与男性骨质疏松的增加显著相关。另外，斑块型银屑病患者与一般人群相比，其骨折发生率增加了7%～26%[4]。

2 斑块型银屑病合并骨质疏松的机制

生理情况下，骨形成和骨吸收之间通过RANKL/RANK/OPG轴的平衡来实现骨骼的动态稳态。病理情况下，RANKL/RANK/OPG轴失衡导致骨吸收增强，从而引发骨质疏松。RANKL是来源于肿瘤坏死因子家族的炎症因子，通过与破骨细胞前体细胞BMMs(骨髓来源的单核细胞)上的NF-κB受体激活剂(RANK)相结合，来调节破骨细胞的增殖与分化[10，11]。骨保护素(osteoprotegrin，OPG)是RANKL的诱饵配体，通过拮抗RANKL的作用来抑制破骨细胞的生成从而防止骨吸收的发生。斑块型银屑病通过多种机制增强RANKL的表达来促进破骨细胞的生成，从而引起骨质疏松的发生。

2.1 炎症因子的参与 目前认为，IL-23介导的辅助性T细胞17(Th17细胞)激活是银屑病发病最主要的途径[12]。研究证实，Th17细胞又是唯一可以促进破骨细胞分化的辅助性T细胞亚群。可以推测斑块型银屑病患者骨质的异常可能与Th17细胞的激活密切相关。活化的Th17细胞可直接分泌更多的RANKL，也可通过分泌IL-17来诱导成骨细胞分泌更多的RANKL，从而调节破骨细胞的分化。Wang等[13]的研究结果首次证明IL-17通过JAK2-STAT3信号通路调节成骨细胞的RANKL表达来影响骨代谢过程。由于IL-23通过刺激Th17细胞的增殖、分化，并产生IL-17等炎症因子，故其在炎症性骨破坏中也发挥着一定的作用。

TNF-α是先天性皮肤免疫反应的关键炎症因子，在银屑病的发病中起着重要作用，在破骨细胞的增殖和分化过程中同样十分重要。根据MOON等[14]的研究，在体外骨髓巨噬细胞发育成破骨细胞的早期阶段，先用较低浓度的RANKL刺激巨噬细胞，随后再加入TNF-α，结果TNF-α会以剂量依赖性的方式增加破骨细胞的生成。另外，在类风湿关节炎小鼠模型中发现，TNF-α还可通过抑制Wnt/β-catenin信号通路，来降低成骨细胞的活性[15]。

除上述炎症因子外，还有IL-1、IL-6、IL-8等参与了银屑病的发病过程[16]。同时这些炎症因子对骨代谢也会产生一定影响。Kim等[17]的研究表明，IL-1有可能独立于RANKL/RANK途径而直接作用于IL-1R来诱导破骨细胞的分化。Wang等[18]证实，IL-6可同时调节成骨细胞和破骨细胞的发育，并通过多种复杂且相互矛盾的机制来影响着骨转换过程。动物实验也证实[19]，IL-6R阻断剂可导致骨髓中破骨细胞前体数量的减少，有助于防止骨质流失和骨密度的降低。体外实验证实[20]，在M-CSF和RANKL存在的情况下，加入IL-8特异性抗体，其会以剂量依赖性的方式阻止破骨细胞的分化，这表明IL-8是破骨细胞激活的关键介质之一。

2.2 微量元素的变化 在Kirmit等[21]的研究中证实，银屑病患者血清锌、硒的含量显著低于正常对照人群。近些年认为血清锌是骨骼发育、再生和体内平衡的重要元素[22]。锌是碱性磷酸酶ALP的辅基，在体内外研究中都表明补充锌元素能够改善骨代谢，增加骨质的形成[23]。以往的研究发现，细胞内过量的活性氧(ROS)通过参与破骨细胞活化并抑制成骨细胞分化可导致骨质疏松的发生，而硒补充剂通过抑制氧化应激反应增强成骨细胞分化可降低骨质疏松的风险[24]。以上研究结果提示银屑病患者骨质疏松发病率升高可能与锌、硒等微量元素的含量降低有关。

2.3 药物的影响 在一项关于723,251例的队列研究中发现[25]，外用大剂量强效或超强效的糖皮质激素会增加骨质疏松的风险。据报道[26]，糖皮质激素既可通过抑制Wnt/β-catenin信号通路下调骨形成过程，又可通过增加核因子-κB受体活化因子配体(RANKL)的生成、减少骨保护素的生成上调骨吸收过程，从而导致骨质疏松的发生。还有两种常用的免疫抑制剂，环孢素和钙调磷酸酶抑制剂，它们可通过抑制钙调磷酸酶的活性来影响成骨细胞分化，进而调节骨形成过程。一项前瞻性研究的Meta分析表明[27]，摄入过高的维A酸会显著增加髋部骨折的风险。动物实验显示[28]，维A酸对雌性大鼠骨代谢的影响是既可以抑制成骨细胞的增殖，又可以激发破骨细胞的活性，来影响骨的正常代谢，从而导致骨质疏松的发生。

2.4 生活习惯的改变 一项Meta分析表明[29]，银屑病患者可因减少外出活动或遮盖皮肤，导致皮肤光照时间不足、维生素D合成减低，进而引发骨质疏松。研究发现，运动是通过维持骨量和骨强度以及防止骨细胞凋亡来保护骨骼健康的重要因素之一[30]。银屑病患者可能因为心肺功能下降，很少进行体力活动，因此鼓励银屑病患者进行适当的体育活动可能会改善骨质，并有助于降低他们患骨质疏松的风险。另外，对于老年、体重指数过低、长期吸烟或长期饮酒的银屑病患者要注意骨质疏松或骨质疏松性骨质的风险。

3 总结

目前认为，斑块型银屑病可通过几种潜在的机制来加重患者的低骨密度甚至骨质疏松的症状。但也有研究认为银屑病与骨质疏松的发生无关。在斑块型银屑病的发病过程中，多种细胞均可分泌干扰素-γ(IFN-γ)，其对正常骨量的维持至关重要。体外实验表明，长期低剂量的IFN-γ会抑制破骨细胞活动并促进骨质形成[31]。另有研究证实[32]，斑块型银屑病患者更容易发生骨折，但这种较高的骨折风险不一定与较低的骨密度有关。所以病程较长、患有残疾或容易反复跌倒的银屑病患者需要采取一定的预防措施。这对于预防银屑病合并骨质疏松的患者来说具有十分重要的临床意义。