司美龙，金 华，张俊鹏，何彦虎，凌必时，刘双芳，叶路亮

(甘肃中医药大学，兰州 730000)

阿尔茨海默病(alzheimer’s disease,AD)是一种以渐进性记忆丧失、认知功能下降、注意力散乱和人格异常等为特征的神经退行性疾病，其病理机制主要归因于人脑皮质和边缘区域中淀粉样蛋白β(amyloid β-protein,Aβ)斑块的细胞外聚集体和由高磷酸化Tau蛋白构成的细胞内神经原纤维缠结，然其确切病因病机依旧不甚明了[1，2]。人体最复杂、最庞大的肠道微生态与机体消化吸收和免疫防御功能联系紧密，对维持人体内环境稳定起着重要作用。研究表明，AD与肠道菌群紊乱有关[3]。中医认为，AD属于“健忘”“痴呆”“呆病”等范畴，病位在脑，其病机与人体多个脏腑功能失调密切相关[4]，其中肾虚是内在病理基础，脾虚是关键致病因素之一，脾肾两虚可共同导致AD的发生。从脾肾论治AD疗效较好，但其现代科学内涵需要进一步明确。临床研究表明，补肾健脾类方剂对肠道微生态有显著调节作用[5]。鉴于此，笔者基于中医“脾肾相关”理论，以肠道微生态为切入点，阐释从脾肾论治AD的依据及合理性，有助于更好地发挥中医药的治疗优势。

1 脾肾相关理论与阿尔茨海默病

1.1 中医学对脾肾相关理论的认识

通过对中医“五行学说”和“脏腑学说”进行深入剖析并结合中医现代临床实践，国医大师邓铁涛提出“五脏相关学说”，认为人体是以五脏为中心的功能组合体，各脏腑间生理病理可通过促进、抑制、协同等作用模式而彼此影响[6]，为揭示疾病的复杂现象及深层次联系提供了新思路，进一步丰富了中医整体观念和辨证论治内涵。“脾肾相关”是“五脏相关”学说的重要板块之一，而中医学对脾肾两脏的认识渊源已久。《素问·五藏生成篇》明确指出：“肾之合骨也，其荣发也，其主脾也”，这是“脾肾相关”理论在中医典籍中的最早论述。《素问·玉机真脏论篇》云：“弗治，脾传之肾”，又《素问·气厥论篇》有“肾移热于脾，传为虚，肠澼死，不可治”，可见脾肾两脏在病理上相互传变、相互影响。《黄帝内经》虽未对脾肾两脏生理病理变化及用药作出具体论述，但无疑为脾肾相关理论的形成奠定了基础。明代张景岳[7]在《类经》中记载：“然水谷在胃，命门在肾。以精气言，则肾精之化因于胃；以火土而言，则土中阳气根于命门”，脾运化之气血精微滋养肾精，肾阳亦温煦脾阳以助其运化，表明了脾肾相辅相成，联系紧密。薛己[8]则阐述了“命门火衰而脾土虚寒”之病机，在治疗上主张脾肾并重，并在《内科摘要·命门火衰不能生土等症》中言：“惟见脾胃虚寒,遂用八味丸补命门火”。明·李中梓[9]明确提出肾为先天之本，脾为后天之本，并且在《医宗必读》中言：“肾安则脾愈安”“脾安则肾愈安”。至此，脾肾相关理论趋于成熟。肾藏精主骨生髓，为脏腑阴阳之本；脾主运化、升清阳而化精微，为气血生化之源，二者相互依存、相互促进，先天资生后天，后天补养先天，以致生生不息。反之，若脾肾互济不及，则必然出现脾系(和)或肾系病证，脾伤日久必然引起肾损，肾疾亦伤及脾。正如《傅青主女科》所言：“脾非先天之气不能化，肾非后天之气不能生。[10]”宋代严用和[11]《济生方·补真丸》曰：“肾气若壮，丹田火经上蒸脾土，脾土温和，中焦自治，膈开能食矣”，其提出的益火补土法正是基于脾肾相关理论的中医临床经典应用。何梦瑶[12]在《医碥》中提到：“苟先天水火一有偏胜，则禀受失其中和，而后天培养之功为不可少矣”，指出脾肾平调则脏腑功能调和，诸邪难侵，进一步补充和完善了脾肾相关理论。

1.2 脾肾相关与阿尔茨海默病的相关性

《黄帝内经》最早提出了脾肾两脏的生理功能与神志活动密切相关。《灵枢·本神》云：“脾藏营，营舍意……肾藏精，精舍志。” 有学者认为，脾和肾的生理特性决定了“意”和“志”对应现代医学中的思维、记忆、精神活动等[13，14]，与人的认知密不可分，因此脾肾之盛衰是神志活动正常与否的关键所在。《医述·卷十一·杂证汇参》有“脑为髓海……脑髓纯者灵，杂者钝，耳目皆由以禀令，故聪明焉”[15]，《灵枢·经脉》云：“人始生，先成精，精成而脑髓生”，上述表明脑为髓海，元神所居，精神意识和思维活动均应于脑，而肾主封藏，藏精化髓，髓充以养脑则神识清灵。若肾中精气亏虚，化髓无力，元神失养则可出现高级思维活动能力的进行性退化或障碍[16]，终致痴呆。《灵枢·动输》曰：“胃气上注于肺，其悍气上冲头者……入络脑”，说明脑与脾胃经络相连，水谷精微经脾胃运化可循经脉上达于脑，精神乃居。王清任[17]亦将脾胃与脑髓的关系密切联系，并强调后天脾胃之气对先天肾精和脑髓的充养作用：“灵性记性在脑者，因饮食生气血……由脊髓上行入脑，名曰脑髓”(《医林改错》)。人至中年以后，脾肾易衰，肾阳不足，不能及时温煦脾土，导致脾虚失运；而脾阳衰惫则运化乏力，难以滋养肾精，精血亏虚则髓海不盈，神明失用，诚如孙思邈[18]在《千金翼方》中言：“人五十以上，阳气日衰……思前忘后……健忘嗔怒，性情变异”，故肾虚是AD的内在病理基础，脾虚是其关键所在。此外，肾为先天之本，内藏元气，《医林改错》曰：“元气既虚，必不能达于血管，血管无气，必停留而瘀”[17]，表明肾虚则元气亦虚，气虚无力行血，血滞成瘀，若瘀阻于脑、神明失养而发本病。脾为后天之本，水液运化之枢纽，脾虚则运化不利，水湿聚而痰浊生，痰浊闭阻清窍发为痴呆，如《石室秘录》言：“痰势最盛，呆气最深”[19]。据此，笔者认为，治疗AD在补肾健脾的同时，不可忘记其痰瘀之实，相关研究也显示，采用补虚祛瘀法治疗痴呆取得了良好效果[20]。

2 肠道微生态与阿尔茨海默病的相关性

人体体表及体内存在大量的共生菌群，可以通过不同方式参与并影响人的生命活动。而定植于胃肠道的肠道微生物数量占人体微生物总量的78%，基于数量优势的肠道微生物在抵御外邪和调节内环境稳态方面起着关键作用，不仅充分参与宿主生理、生化、病理和药理的整个过程及能量的提取与储存，而且通过与宿主及环境相互影响、相互制约，从而形成人体最复杂、最庞大的肠道微生态系统[21，22]。正常情况下，肠道菌群在外环境和宿主因素共同作用下保持着动态平衡，从而维持了机体稳态，一旦微生态平衡被打破就会引发各种相关疾病。研究显示，肠道菌群可能通过炎症反应、神经递质及氧化应激等途径促进AD的发生。

2.1 炎症反应

2.2 神经递质

2.2.1 γ-氨基丁酸 γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)是一种重要的抑制性神经递质，在包括人类在内的哺乳动物大脑中普遍表达，当其在脑内含量下降或受体功能异常时会使人产生情绪低落、焦虑等不适，诱发与认知障碍相关的神经系统疾病。Bai等研究发现，AD患者的顶叶区域检出的GABA水平较健康对照组显著降低，提示GABA可能参与AD的发病[27]。Almasi等研究指出，向大鼠海马内微量注射钙素基因相关肽35348(一种GABA受体拮抗剂)，可改善大鼠因微量注射β-淀粉样蛋白而导致的学习、记忆和认知障碍，GABA对人体的重要性不言而喻[28]。GABA可由定植于肠道的某些细菌如乳酸菌、双歧杆菌、乳杆菌等利用谷氨酸钠合成，当肠道菌群紊乱时, 特别是乳杆菌和双歧杆菌减少时, 肠道与中枢神经系统的GABA水平均会降低，导致AD的发生。

2.2.2 5-羟色胺 5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)是一种单胺类神经递质，大多数5-HT在肠道由链球菌、大肠埃希菌、肠球菌等参与合成，在调节人体认知、学习、记忆等方面起着重要作用。5-HT代谢水平与AD的认知及记忆减退有关[29]。有学者采用高效液相色谱法对野生型小鼠和AD转基因小鼠脑内5-HT含量进行分析比较，发现后者所有单胺类物质的水平都发生了区域特异性的变化，其中新皮质中5-HT含量降低30%，脑干中5-HT含量升高了18%，而脑干中5-HT的升高可能与大脑皮层中Aβ病理代偿相关[30]。Yano等研究发现，与无特定病原体(special pathogen free,SPF)小鼠相比，无菌(germ-free,GF)小鼠血液中5-HT含量显著降低，但在GF小鼠肠道菌群重建后5-HT浓度明显升高，说明肠道菌群在调节血清5-HT水平方面起着关键作用[31]。

2.2.3 脑源性神经营养因子 脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)因其可以促进多种神经元的存活和生长而对中枢神经系统有着深远影响。Xu等研究发现，冈田酸(okadaic acid,OA)诱导的AD大鼠模型海马中BDNF表达受到抑制，从而导致学习和记忆障碍，向海马内注射BDNF可减轻这种OA诱导的认知障碍，表明BDNF的表达降低可能是诱导AD发病的关键因素[32]。有报道指出，肠道菌群失调和BDNF在大脑中表达降低密切相关[33]。早期研究显示，无菌小鼠往往表现出不同程度的认知功能低下和焦虑症状，在肠道定植SPF细菌后，上述症状可明显改善, 进一步分析发现, 这些变化可能与BDNF差异表达有关[34]。

2.3 氧化应激

研究发现，肠道蓝细菌产生的毒素可以通过氧化应激对中枢神经系统产生影响[35]。蓝细菌在正常人体肠道菌群中所占比例并不高，但随着年龄的增加和肠道内皮屏障作用的降低，应激、胃肠道疾病或营养不良均可能导致蓝细菌比例急剧上升，其产生β-N-甲氨基-L-丙氨酸(β-n-methylamino-L-alanine,BMAA)可激活N-甲基-D-天冬氨酸受体和谷氨酸5受体，使神经元内氧化应激发生增多，导致神经功能障碍，促进诸如AD在内的神经系统退行性疾病的发生，蓝细菌纲其他细菌产生的蛤蚌毒素和α类毒素可以增强BMAA的氧化应激毒性[36，37]。此外，肠道菌群中的生孢梭菌可以将色氨酸转化成3-吲哚丙酸，以保护神经元和神经母细胞免受氧化损伤和死亡，生孢梭菌数量降低会带来脑内氧化应激加重[38]。

3 脾、肾、肠道菌群之相关论

3.1 脾与肠道菌群

中医认为脾为仓廪之官，主运化，饮食水谷的消化、吸收、输布、排泄皆赖脾的调节。又“脾与胃以膜相连耳，而能为之行其津液”(《素问·太阴阳明论篇》)，“脾、胃、大肠、小肠……通于土气”(《素问·六节藏象论篇》)，可见脾主运化的生理过程与胃肠功能密不可分。反之，若脾胃虚弱、运化失司则必然累及肠，进而导致肠道功能失常，诸疾由生。《素问·阴阳应象大论篇》有“清阳在下，则生飧泄”。现代医学认为，中医“脾胃”与肠道菌群联系密切，肠道菌群的稳态是“脾主运化”的重要生理体现[39]。脾虚则肠道分清泌浊功能低下引发泄泻，使肠道内环境发生改变，故而肠道微生态失衡。卢林等[40]研究指出，脾虚泄泻患者肠道菌群明显失调，与健康对照组比较，肠球菌、乳杆菌、双歧杆菌等含量显著减少。而上述细菌数量的降低将会使GABA及5-HT等重要神经递质生成不足，从而促进AD的发生。动物研究发现，脾虚模型大鼠肠道多样性指数明显下降，双歧杆菌及乳酸杆菌等肠道有益菌含量显著减少，经益气健脾功效的四君子汤治疗后大鼠状态良好，乳酸杆菌及双歧杆菌亦恢复至正常水平[41]。由此可知，脾与肠道菌群密切相关，脾病及肠从而使得肠道微生态发生紊乱，有益菌减少最终导致AD。

3.2 肾与肠道菌群

中医认为肾为作强之官，内寓元阴元阳，主水并调节全身水液代谢；大小肠为传道及受盛之官，分主津液，以泌别清浊和传化糟粕，故肾与肠在生理上联系紧密。如《医贯》所述：“而大便之能开而复能闭者，肾操权也”[42]。另一方面肾虚可导致肠道功能紊乱，如肾阴亏虚、津液枯燥、肠道失于濡润、传化不及，可导致大便秘结等症状。《诸病源候论》曰：“邪在肾，亦令大便难，所以然者，肾脏受邪……津液枯燥，肠胃干涩，故大便难”[43]。现代医学研究表明，肾脏疾病可引发肠道微生态的紊乱。动物研究发现，慢性肾脏病模型大鼠组较空白对照组双歧杆菌属菌数明显减少，大肠杆菌属菌数显著增多[44]。而大肠杆菌分泌的淀粉样蛋白可以与小胶质细胞表面的Toll样受体2结合产生神经炎症,继而导致AD的发生[45]。此外，过多的大肠杆菌一旦在肠道死亡将会裂解释放脂多糖，而脂多糖在AD的病理进程中发挥着重要作用。丁维俊等[46]研究发现，与正常人比较，肾阳虚患者双歧杆菌、乳酸杆菌等肠道益生菌数量明显减少，肠道需氧菌诸如大肠杆菌及肠球菌等显著增加。因此，肾与肠道菌群联系紧密，肾病可使肠道菌群紊乱而促进AD的发生。

由此可见，脾虚或者肾虚患者皆伴随着肠道菌群失调且二者具有一定的相似性，即双歧杆菌、乳酸杆菌等益生菌含量明显减少，其含量的减少可能是导致AD发生的关键因素，其致病机理笔者在上文已作详细阐释。以上研究不仅说明脾、肾、肠道菌群之间的相关性，而且从微生态角度进一步诠释了中医“脾肾相关”理论的科学性。

4 从脾肾相关论治阿尔茨海默病的科学依据

由上可知，脾肾两脏的病变均可导致肠道菌群紊乱，而肠道菌群的紊乱又与AD密切相关，因此可以得出“脾肾病-肠病-AD”这样的关系。有学者认为，AD发病与心、肝、脾、肾皆有关联，然脾肾是人体生命之本，二者相互依存、相互影响[47，48],脾肾亏虚更是贯穿于AD发生发展全程，故临床当从脾肾论治，相关研究显示补肾健脾类方剂不仅能明显提高肾虚髓亏型AD患者的认知功能和行为能力，而且对其焦虑抑郁情绪亦有所改善[49]。谢宗杰[50]研究发现，六味地黄汤及其活性成分具有改善AD模型小鼠学习记忆能力及焦虑情绪的作用，其机制与增加AD模型小鼠肠道菌群alpha多样性、调节菌属丰度有关。龙清华[51]研究发现，补肾健脾之生慧汤不仅可以改善AD伴睡眠障碍型小鼠学习记忆及其睡眠节律，而且明显提高其肠道菌群丰度及多样性，并能调节肠道中与GABA、5-HT等神经递质有关的菌群。以上临床及基础研究从治疗层面进一步阐明了脾肾与AD的相关性，并且表明肠道微生态可能是脾肾论治AD的物质基础和中间枢纽。

5 结语

综上所述，脾肾、肠道微生态、AD三者之间联系紧密，脾肾亏虚作为AD的主要病机贯穿疾病的始终。AD患者多存在脾肾亏虚状态，若长时间未能得到纠正，势必会引发肠道微生态失调，而肠道微生态紊乱将会通过神经炎症、神经递质及氧化应激等途径促进AD的发生，此即本文所述之“脾肾-肠道微生态-AD”轴，而运用补肾健脾类中药可明显调节肠道菌群丰度及多样性，优化菌群结构，从而改善AD患者认知功能和行为能力，可见肠道微生态不仅是维系脾肾相关的重要纽带之一，而且是体现脾肾与AD密切相关的重要载体，有效验证了中医从脾肾论治AD的可靠性，故在中医学整体观念和辨证论治指导原则下，从脾肾论治AD的核心理念将会使本病的防治水平迈上新台阶。相信随着肠道生物学研究的不断深入和科技水平的日益提升，肠道微生态将会为AD的发病机制和临床治疗提供更多新的策略和思路。