阎金杉，李 智，徐 璐，李贺明，冮筱毓，赵明芳

0 引言

肿瘤疾病是死亡率最高的疾病之一[1],因此，迫切需要安全有效的肿瘤治疗方法以延长患者生存时间，提高客观缓解率和无进展生存时间。继放疗、化疗、靶向治疗之后，免疫治疗成为肿瘤治疗的里程碑式的治疗方法[2]。免疫检查点抑制剂的使用为肿瘤患者，尤其是具有继发耐药或驱动基因阴性的患者带来了新的希望[3]。免疫检查点是免疫细胞上表达的一系列分子，可以调节免疫激活的程度，在预防自身免疫效应的发生方面发挥重要作用[4]。基于免疫检查点开发的免疫检查点抑制剂是一类免疫治疗方法，已有研究证实其可有效改善多种癌症的预后，如非小细胞肺癌、乳腺癌或肾细胞癌[5-7]。然而，对于一部分接受免疫检查点抑制剂治疗的肿瘤患者来说，临床上没有显著获益[8-9]。因此，对于新型免疫检查点抑制剂的探索是无止境的[10]。目前，尚没有文献系统地对已发表的新型免疫检查点抑制剂相关文献进行归纳和总结。因此，为了更好地对新型免疫检查点抑制剂进行全面研究，明确新型免疫检查点抑制剂领域的热点和趋势，以便更好地帮助该领域的科研人员、临床医生及肿瘤患者提供治疗新选择，本文采用文献计量学领域相关方法进行总结和可视化分析。

1 数据来源、研究方法及工具

1.1 数据来源 本文所有数据源均来自于Web of Science核心数据库[11]。输入的检索主题：novel checkpoint inhibitor AND immunotherapy。语言设置为英文。通过查阅文献可知，第1篇关于新型检查点抑制剂的文献发表于2005年[12]。因此将分析文献的范围设置为2005年1月1日至2021年12月31日。文献类型包括新型免疫检查点抑制剂的原创文章和评论。具体研究流程见图1。所得到的信息由2名研究者通过被引用文献的数量确定，两人之间的任何分歧都由第3名研究者确定。

图1 基于文献计量学的2005-2021年新型免疫检查点抑制剂的可视化分析流程

1.2 研究方法 对发表相关文献的国家和地区、机构、期刊、关键词、期刊声望指数(SJR)和标准化影响系数(SNIP)、词云等进行全面分析。所有分析文献均来自Web of Science核心数据库，并导入文献计量学在线分析平台(http://bibliometric.com/)和VOSviewer 1.6.15，对国家或地区、机构、期刊和关键词进行可视化分析。Apache Echarts(https://echarts.apache.org/)用于对不同国家和地区的文献分布和数量进行可视化分析。所有表格均通过Excel 2019进行收集和整理。

2 结果

根据设置的搜索时间(2005年1月1日-2021年12月31日)和搜索条件，从Web of Science核心数据库中检索到关于新型免疫检查点抑制剂的文献共2 057篇，其中包括890篇原创文献和1 167篇系统综述。

2.1 发文国家和地区、机构的分析 汇总该领域发文量排名前10的国家和地区(见表1)。并且将发文量排名前10的国家和地区的发文量占比进行可视化展示(见图2A)。

表1 新型免疫检查点抑制剂发文量前10名国家和地区排名

图2 新型免疫检查点抑制剂相关文献发文国家和地区分布

在检索到的69个参与新型免疫检查点抑制剂研究的国家和地区中，该领域研究快速发展的国家多为发达国家，这可能与临床研究所需要的先进的技术、仪器和方法相关以及需要有大量的基金支持才可以顺利开展研究。此外，可视化图片可以直观地展示出各个国家和地区之间的合作关系。在新型免疫检查点抑制剂研究的过程中，国家和国家、国家和地区之间的合作是十分密切的。其中，美国、中国和意大利等发文量大的国家在合作关系中占据主导地位(见图2B)。

机构分析结果显示，排名前3的机构分别是得克萨斯大学安德森癌症研究中心、哈佛大学医学院和美国国家癌症研究所。机构出版物总被引次数排名前10的机构见表2。美国的多所机构均开展此研究，这与美国成为世界上发文量最多的国家密切相关。此外，通过VOSviewer软件，将机构之间的合作关系进行可视化分析，可以发现来自不同机构之间的合作十分紧密(见图3)。

表2 新型免疫检查点抑制剂总被引次数前10名机构排名

2.2 发文期刊的分析 共检索到575种期刊，所得到的期刊数量虽然巨大，但具有一定的集中性。为了全面衡量期刊的质量，发文量前10名的期刊名称以及期刊的SJR、SNIP总结，见表3。其中Cancers(142篇)、Frontiers in immunology(72篇)和 Journal for immunotherapy of cancer(69篇)是发表数量最多的3种期刊。考虑到引文来源和学科变异性，SJR和SNIP指标被纳入本研究的指标中，排名前3的期刊被分别汇总。SJR排名前3的期刊是Clinical cancer research (n=5.427)、Journal for immunotherapy of cancer (n=5.06)和 Oncoimmunology。SNIP排名前3的期刊是Immunotherapy of cancer(n=2.281)、Clinical cancer research (n=2.243)和Frontiers in immunology(n=1.573)。

图3 新型免疫检查点抑制剂相关文献机构合作关系可视化

2.3 发文关键词的分析 通过Web of Science核心数据库总结了60个与新型免疫检查点抑制剂相关的关键词。并且通过VOS viewer在作者关键词的可视化分析中，展示出搜索量大、高度关注的关键词，如：帕博利珠单抗、度伐利尤单抗、纳武利尤单抗、维布妥昔单抗、替瑞利尤单抗等(见图4)。同时，使用本文中的搜索策略，可以获得医学主题标题(MeSH)的词云，以便于更直观地展示该领域的重要内容(见图5)。

图4 新型免疫检查点抑制剂相关文献关键词可视化

3 讨论

文献计量学分析是一种高效、准确的分析方法，可以帮助研究人员快速准确地掌握所分析领域的主要信息。本研究中，通过对新型免疫检查点抑制剂相关文献的整理，可以看出该领域发展稳定，参与研究的国家和地区、机构数量庞大。同时，可以快速获取该领域发文量大的期刊、相关关键词和研究热点[11]。

图5 基于文献计量学的2005-2021年新型免疫检查点抑制剂的可视化分析研究流程的词云分析

关于免疫治疗研究的迅猛发展，其原因可能是由于现阶段肿瘤疾病的高发病率[13]和医疗技术的不断进步[14]。自1893年威廉·科尔(William Coley)提出免疫系统可以识别并杀死肿瘤细胞以来[15]，免疫疗法为消除肿瘤细胞和阻断肿瘤远处转移提供了新的治疗思路。为了造福更多肿瘤患者，提高客观缓解率和无进展生存率，新型免疫检查点抑制剂的研究将是未来的研究趋势和热点。

3.1 关于国家和地区结果的讨论 国家和地区的研究结果表明，美国在该领域的研究处于领先地位，发表的文章数量大，质量高。中国和意大利的研究人员也在研究中发挥了重要作用。这3个国家在该领域的合计出版量占全球出版量的75%以上。此外，如表2所示，得克萨斯大学安德森癌症研究中心被认为是新型免疫检查点抑制剂领域中最具生产力的研究机构。其是世界上专门从事癌症治疗、研究、预防和教育的医疗中心之一，同时，该机构与其他研究机构合作密切(图2)。例如，2003年，中山大学肿瘤防治中心加入安德森癌症研究网络。数10名技术骨干赴美学习深造，提升了该中心的临床水平和科研实力。2014年，中山大学肿瘤防治中心主办的《Chinese Journal of Cancer》被收录成为SCI杂志[16]。在安德森癌症中心的支持下，中山大学肿瘤防治中心建成了国内首家抗肿瘤新药临床试验机构，已有11项研究成果被多个国际诊疗指南所采纳并在全球推广应用。这些结果表明，开展国际合作有助于新型免疫检查点抑制剂研究的深入发展和成果的产出。

3.2 关于发文期刊结果的讨论 文献计量学的使用可以帮助该领域的研究人员快速识别可供阅读和投稿的期刊。就新型免疫检查点抑制剂领域的文章数量而言，排名前10的期刊绝大多数都属于“医学”“肿瘤学”和“免疫学”类别，这可能表明肿瘤学和免疫学的研究人员对新型免疫检查点抑制剂研究的兴趣，研究人员数量也非常庞大[17]。同时，不难发现，这种文献分布符合布拉德福的文献分布规律，即任何一个学科的绝大部分相关文献会集中于少数相应专业期刊内，但也会分散于其他相关文献之中。这说明，在查找相关文献时，应注重选择针对性较强的期刊，有目的地进行阅读。如选择发文量大和被引用次数多的期刊：Cancers、Frontiers in immunology等。这两种期刊可以为研究新型免疫检查点抑制剂的学者提供重要的研究思路，为该领域研究人员的文章发表提供信息。

3.3 关于文献关键词结果的讨论 随着肿瘤免疫治疗研究领域的不断发展，新型免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中将会发挥不可替代的作用[15-16]。通过关键词共线分析，可以帮助研究人员获得高频关键词和关键词之间的聚类关系。本研究显示，该领域的研究重点仍是基于以单克隆抗体为基础的PD-1/CD279或PD-L1/CD274的治疗方法[18]。但通过查阅文献可知，为了使免疫治疗获益人群数量不断增加，联合治疗或许成为免疫治疗新策略[5]。越来越多的以PD-1/PD-L1抑制剂(如关键词检索结果高频出现的帕博利珠单抗、度伐利尤单抗、纳武利尤单抗等)与新型免疫检查点抑制剂药物(如替瑞利尤单抗等)组合[18]的临床研究不断开展，在客观缓解率和无进展生存期方面均有明显改善。同时，PD-1/PD-L1抑制剂与检索结果中的抗CD27抗体激动剂联合使用也体现出好的临床结果[19]。这也为该领域的研究人员设计和开展相关临床研究提供新的思路。在关键词所得到的分析结果中,提示研究人员关注肿瘤微环境中潜在的新型靶点。免疫治疗的疗效是通过肿瘤细胞、宿主细胞、肿瘤免疫微环境共同作用，因此肿瘤免疫微环境的功能不容小觑。如在词云中提示的肿瘤微环境中的CD8+T细胞与免疫治疗疗效密切相关[20]。关键词共线分析中所得结果4-1BB是在免疫系统多种细胞上表达的共刺激受体[21]，特别是在CD8+T细胞上表达。研究人员可以将4-1BB视为肿瘤免疫治疗的临床靶标，刺激T细胞和抗原提呈细胞增殖和分泌细胞因子，提高人体抗肿瘤免疫应答水平。同样在关键词共线分析中出现的CD73也是当下研究的热点[22]。应用选择性CD73抑制剂或抗CD73单克隆抗体对CD73进行体内阻断，也可明显减少肿瘤的生长和发生远处转移的风险[23]。因此，在今后开展新型免疫检查点抑制剂的研究需要对肿瘤浸润的T细胞亚群变化有深入了解，以便更好地激活免疫系统以治疗癌症。同样，分析中所提到的NK细胞在肿瘤免疫微环境中也具有重要作用[24]。NK细胞在肿瘤微环境中通过穿孔素/颗粒酶的胞吐作用、与死亡受体的结合以及分泌效应细胞因子杀死肿瘤细胞[25]，同时协同其他免疫细胞参与肿瘤的破坏和转移控制。

虽然本文对新型免疫检查点抑制剂分析比较全面，但也存在分析的文献无法进行动态更新、所纳入文献数量不够充足等问题，可能会对本研究的结果产生偏倚。

4 结论

应用文献计量学分析方法对2005年1月至2021年12月发表的有关新型免疫检查点抑制剂的相关文献进行研究，可以看出该领域发展迅速。就国家和地区的发文数量而言，美国是该研究领域的最大贡献者。就研究机构而言，得克萨斯大学安德森癌症研究中心已经取得了重要的研究成果。本领域的研究人员在查阅文献时，应该更加关注“医学”“肿瘤学”和“免疫学”领域的相关文献。对于未来的研究，可以看出，在不出现严重的免疫相关不良事件的情况下，通过将现在已经广泛应用于临床的PD-1/PD-L1/CTLA-4抑制剂与新型免疫检查点抑制剂联合使用可能会增加免疫治疗的有效性。因此，应该更加关注设计和开展相应的临床研究。同时，肿瘤免疫微环境的变化对于免疫治疗疗效也是十分关键的。在对相关文献的关键词进行分析时，得到新型靶点，如CD8+T细胞、NK细胞、4-1BB、CD73等均应在未来进行详细的分析，早日应用于临床，提高肿瘤患者机体对抗肿瘤的能力。总之，新型免疫检查点抑制剂的应用将会使越来越多的肿瘤患者在免疫治疗中获益，不断延长肿瘤患者的生存期。