侯飞，李冬梅，唐琳，侯宁*

1青岛大学附属医院药学部，青岛 266000；2山东第一医科大学附属省立医院药学部，济南 250021

超药品说明书用药（off-label drug use， OLDU）又称“药品说明书外用法”“药品未注册用法”，是指药品的适应症、剂量、疗程、途径或人群等未在药品监督管理部门批准的药品说明书记载范围内的用法。2010年3月18日，广东省药学会发布了我国首个《药品未注册用法专家共识》[1]。为协助医疗机构规范OLDU，山东省药学会循证药学专业委员会组织有关专家，对山东省内具有代表性的6家医疗机构，经药事管理与药物治疗学委员会批准备案的OLDU药品，按照学科应用领域进行分类梳理、加工整理，经项目工作组逐一完善相关证据，并对证据进行评价分析。根据山东省超药品说明书用药专家组制定的“证据等级及推荐标准”评估证据级别，并征求临床专家意见。在证据等级、临床实际需求等基础上充分论证评估、精简筛选后形成了《山东省超药品说明书用药专家共识》（2021 版）[2]（以下简称《共识》）。其中，第4部分为心血管药物OLDU目录，共形成心血管用药推荐意见17条。本目录主要集中在血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（angiotensinⅡ receptor blocker，ARB）、β受体阻滞剂等降血压药品，用于心肌缺血、心肌梗死、心力衰竭等冠心病（coronary atherosclerotic heart disease，CHD）的治疗，以及肺动脉高压的OLDU。2022 年8月委员会对目录进行了更新，根据临床用药需求，通过项目组循证评价与论证评估，新增心血管用药意见4条，形成2022版目录[3]，以期为尚未满足的临床用药需求提供循证参考依据。

1 研究背景

由于药品上市时，药品说明书的制订存在局限性，药品说明书的修改需经药品监督管理部门严格审查。因此，药品说明书的内容往往滞后于临床实践，OLDU 在全球普遍存在。2019年12月1日实施的新修订《中华人民共和国药品管理法》[4]第七十二条规定：“医疗机构应当坚持安全有效、经济合理的用药原则，遵循药品临床应用指导原则、临床诊疗指南和药品说明书等合理用药，对医师处方、用药医嘱的适宜性进行审核。”表明我国法规已经明确临床用药的依据不仅限于药品说明书。2022年3月1日起施行的《中华人民共和国医师法》[5]，首次将OLDU写入法条，指出在尚无有效或更好治疗措施等特殊情况下，医师在取得患者知情同意后，可以采用药品说明书中未明确但具有循证医学证据的药品用法实施治疗。但是，OLDU写入法条，并不意味着OLDU问题得到了解决，需要更加规范和完善OLDU管理，规范真实世界临床实践中的超说明书用药。目前尚缺少有充分循证医学证据支持的实用性、可读性强的支撑资料。基于此，山东省药学会循证药学专业委员会组织有关专家编写了《共识》，旨在以充分循证医学证据为基础，规范OLDU的管理，促进合理用药，助力医院高质量发展。

相关研究表明[6]，OLDU在肿瘤、眼科、儿科、风湿免疫等学科的疾病防治中普遍存在，但心血管系统OLDU的报道较少。事实上，心血管系统疾病患者具有年龄大、基础共病复杂、合并用药多等特点，心血管药物在临床使用中也普遍存在OLDU的情况[7]。目前已有充分循证证据证明ACEI和ARB类药物在左室功能异常、CHD等多种心血管疾病治疗中获益，并且有相关指南推荐。但是，此类药物说明书中仅雷米普利有降低心血管风险适应症[8]。药品说明书明显滞后于循证证据，《共识》中心血管药物OLDU目录主要集中在ACEI类、ARB类、β受体阻滞剂等降血压药品，用于心肌缺血、心肌梗死、心力衰竭等CHD的治疗，以及肺动脉高压的OLDU。

2 研究方法

目前，在我国的OLDU管理体系中，仍缺乏统一的、科学的评价方法，山东省药学会循证药学专业委员会借鉴广东省药学会的经验，运用循证医学方法，结合OLDU的特点和临床用药实际，制订了山东省OLDU循证医学评价方法与流程。作为项目工作组之一，按照山东省OLDU专家组的要求，研究方法如下。

2.1 查阅中文说明书

补全相关基本信息，并剔除因药品说明书更新后不再属于OLDU的药品。

2.2 证据查询

首先是查询美国、欧洲及日本等地的药品说明书，其次是药智数据库、Update数据库、Micromedex等数据库。

2.3 证据核对

主要查证《中华人民共和国药典·临床用药须知》（2015版）[9]、《临床诊疗指南·心血管分册》（2004版）[10]以及国内外主流指南和专家共识，部分查证相关研究文献资料。

2.4 确定证据等级

根据专家组制定的“证据等级及推荐标准”分类，得出初步推荐意见。

2.5 征求相关临床专家意见

在证据等级、临床实际需求等基础上进行充分论证评估、精简筛选并根据循证证据级别形成推荐意见。最后提交项目专家委员会，专家委员会通过会议共识法达成共识，凝练确定收录并形成最终推荐意见。

3 参考证据要求

在编写过程中，遵循循证理念与方法，体现证据的精准化、标准化，分层对证据进行评估、提炼和总结，尤其是对于指南、与文献证据中弱推荐的证据，结合临床实践对推荐级别进行了调整降级，经专家进一步讨论后达成共识，最终以目录形式呈现，方便医师和药师查阅和参考，旨在为临床合理用药提供参考依据。

目录所列证据要求详见《共识》[2]。本目录仅供医疗机构医师处方、药师审方参考。在临床实际应用中超药品说明书用药仍需按有关要求规范管理。《心血管药物超药品说明书用药目录》（2022版）见表1。

表1 心血管药物超药品说明书用药目录（2022版）[3]品

续表

续表

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4 小结

OLDU在某些情况下是临床诊疗的合理需求，但其面临潜在的用药安全和法律风险[31]。《共识》的发布为合理的OLDU行为提供循证参考依据，为进一步开展高质量的OLDU临床研究探索提供了参考。同时，本着以人民健康为中心的理念，立足于及时满足患者用药需求，呼吁国家监管部门进一步完善相关政策制度，保障药品安全、有效、可及，尽可能使药品说明书跟上医学实践的发展。