李宇辉

正常人从外界接收的信息中，至少有80%是通过视觉获得的，视觉是人最重要的感觉。人脑中约有1/3的神经组织参与视觉信息的处理。因先天或后天疾病而造成的视觉损失将严重影响一个人的生存质量。视觉损失的群体中有一部分人是由于神经组织的损伤，如视网膜色素变性或者老年黄斑部病变，这些患者无法通过眼科矫正或眼科手术恢复，需要通过视觉康复来恢复部分视觉功能。基于脑机接口的视觉假体就是一种重要的视觉康复手段。

用于视觉康复的脑机接口分为侵入式和非侵入式两大类。前者主要通过直接刺激视觉神经通路中未受损的神经组织，使视觉信息得以在大脑中重新编码；后者当前的主要发展方向是把视觉信息编译成其他感知觉形式（主要是听觉信息和触觉信息）后进入大脑，以恢复与视觉相关的功能。

当前研究得最广泛的侵入式脑机接口是使用电刺激来恢复视觉，主要刺激位点包括视网膜、视神经、丘脑外膝体和视皮层。因为在深脑组织中埋入刺激电极的神经外科手术难度和风险较大，所以在视神经和外膝体进行刺激的研究比较少。现在处于临床阶段的研究主要是通过视网膜刺激和视皮层刺激。本文主要阐述皮层视觉假体的发展历史、现状和未来的挑战，这对视网膜视觉假体及非侵入式视觉假体的发展同样具有重要的借鉴意义。

视觉假体的诞生植根于神经电生理的发展以及对大脑视觉中枢的科学认识。神经电生理作为一门学科产生的标志性事件，是意大利解剖学家伽伐尼（L. Galvani）在1791年将他的实验结果写成的论文《肌肉运动的电效应》，他发现用静电刺激青蛙大腿神经可以使肌肉收缩，这说明神经和肌肉组织可以被电流刺激。有趣的是，1755年，法国医生勒罗伊（C. Le Roy）为了让盲人复明，在他们的头上安装了一个类似头箍的金属环，并在上面接通电流[1]。令研究者失望的是，虽然在接通电流时患者感知到闪光的出现，但患者最终没有复明。然而，这是最早的证明神经可被电流刺激的实验，那个金属环也是最早的视觉假体。

在伽伐尼的实验之后不久，著名物理学家伏特（A. Volta）在1800年发现电刺激眼睛或者视神经，可以让被试者产生光感。然而，在此后的几十年里，对神经系统电刺激的研究一直没有延伸到大脑皮层。因为当时的一种主流学术观点认为，大脑皮层不会被电刺激所影响。德国一位有名的生理学家在总结当时所有在麻醉动物上实验的结果后，写道：“在所有刺激所谓中枢的实验中，从来没有观察到哪怕一根肌肉的移动”。这种观点直到1870年才被德国神经外科医生希奇希（E. Hitzig）和解剖学家弗里奇（G. Fritsch）的实验否定。他们在清醒狗的大脑皮层的不同位置进行电刺激，发现刺激大脑半球不同位置会引起对侧不同肢体的运动。该实验首次证明大脑皮层中枢也可被电流所刺激，同时也说明大脑具有可通过电刺激检测到的功能拓扑结构。1874年美国医生巴塞洛（R. Bartholow）在一名患者身上重复得到类似的结果。

从18世纪到19世纪，大脑视觉中枢的研究也取得重要进展。意大利解剖学家真纳里（F. Gennari）在1776年首次观察到，在人大脑枕叶上有一个白质明显增厚的区域，该区域后被命名为纹状皮层[2]。意大利解剖学家帕尼扎（B. Panizza）在1855年发现纹状皮层接受来自双眼的经过视神经及丘脑后的输入，证明大脑枕叶的纹状皮层是视觉信息处理的初级中枢，也就是现在所称的初级视觉皮层。

对于视觉皮层内部的功能组织，德国生理学家蒙克（H. Munk）在1881年提出一个重要观点，即视野空间会点到点地映射到视觉皮层。受此观点影响，爱尔兰眼科医生霍姆斯（G. Holmes）在一战时期，在法国一个战地医院里检测了数十名由于脑部受伤而失去部分视野的士兵。他通过仔细检测出受损的脑部位置以及相应的视野缺失位置，在1918年发表了后来以他名字命名的映射图——霍姆斯映射图（Holmes map）[3]。这项工作不仅证实了视觉皮层的拓扑性质，也成为现代皮层视觉假体设计与实现的生理学基础。

就在霍姆斯发表映射图的同一年，德国科学家博尔夏特（M. Borchardt）对受伤士兵的左侧视觉皮层进行电刺激，士兵报告在右侧视野有闪烁光感，首次证明刺激视觉皮层可以产生光感[4]。6年后，德国神经外科医生克劳泽（F. Krause）在一位患者身上也发现类似的结果，但与之前不同的是，该患者由于一侧脑部创伤而丧失了对侧视野的视觉，但电刺激可使患者在失去视觉的视野中产生光感。这个结果提示可通过电刺激视觉皮层来恢复视觉。此后多位研究者进行了系统的电刺激视皮层的研究。基于这些研究，1953年美国科学家克里格（W. Krieg）提出，可以通过刺激视觉皮层使盲人恢复视觉，这也是皮层视觉假体的设计理念。

世界首例在盲人身上进行皮层视觉假体临床研究的是美国医生巴顿（J. Button），1958年，他在一名36岁完全失明的妇女的大脑皮层中植入4根不锈钢丝线[5]。丝线直径76微米，除了尖端的1毫米外，其余都是绝缘的。当在丝线上通上620微安75赫兹电流时，患者报告感觉到光感：“像是用紧闭的眼睛去望着太阳”。该装置还包括一组感光二极管，可用来自动调节不同丝线刺激电流的强度。当把一个灯泡放在患者面前不同位置时，患者不需要任何训练就可直接指出灯泡的方位。这套装置虽然在今天看来相当简陋，但却包含了现代皮层视觉假体系统的所有基本要素：用于采集环境视觉信息的感光系统，刺激电流的控制以及产生系统，植入皮层内多个可独立刺激的电极。从实验结果来看，也算是成功的，在当时还引起短暂的轰动。《纽约时报》头版报道了这个实验，题目是《失明18年的妇女通过感光器和放置在脑里的导线重获光明》。初步实验的成功让巴顿雄心勃勃地提出，要在后面的实验中采用数百根刺激电极。然而，该研究由于缺乏后续资金支持，很快就终止了。巴顿只是一名普通医生，没有任何神经病学基础。他只是出于兴趣找到洛杉矶一个医院的神经外科医生，让其帮忙做手术开展这项临床研究。因此，当时一些主流研究者对此结果持保留态度。他们认为，由于当时无法刺激诱发足够多的具有高空间分辨率的光点，所以无法在短期内恢复有实际功能的視觉（从现在的角度来看，当时的谨慎是合理的）。

无论如何，这个实验的结果大大激发了科学界对皮层视觉假体的研究热情。两年后，英国生理学家布林德利（G. Brindly）开展了一项让盲人患者能恢复阅读的临床实验[6]。他在设计实验时提出设计皮层视觉假体需要考虑的几个要素：第一，为使患者产生不同形状或字母的知觉，需要诱发出不同光点的组合，设计时需要计算出诱发光点的最小数目，也就是植入电极的数量。为提高阅读效率需要同时呈现多个字母，电极数量需要成倍增加。第二，电极阵列需要长期植入，并减少感染的风险，因此刺激电流的产生电路最好固定在头顶上，通过无线通信控制刺激电流。最后，植入电极与附近脑组织的电阻特性必须维持稳定，以保证长期有效的刺激。根据这些考虑，布林德利将一个具有80片铂金表面电极、总表面积0.64毫米2的微型阵列植入一位盲人的视觉皮层表面。每片电极通过一个线圈接受无线控制信号。植入后测试发现，约半数（39/80）电极刺激能诱发光感。为了定量测量每个刺激电极引起的光斑的位置和大小，布林德利发展出以下流程：让盲人一只手抓住面前的把手，并让双眼一直保持注视把手的位置，然后在单个电极刺激时，再让盲人用另外一只手指出感觉到光斑的位置和大小。根据这个流程测量出来的皮层与视野空间的映射关系与以前研究得到霍姆斯映射图基本吻合。然而，不同电极引起的光斑位置和大小非常不规则，所有电极产生的光斑只占半侧视野的1/3左右，且同时刺激相邻的电极可能会引起一个融合起来的大光斑，而不是两个分离的光斑。这些不规则性导致了盲人被试者最后只能勉强分辨出字母L、V和问号，而不是所有字母。虽然这个视觉假体在实际应用中和原来的设想相差甚远，但布林德利在这项研究中对最小电极数量估计的方法，无线控制的设计，对植入电极长期稳定性要求的论断和验证，以及在盲人身上测量诱发光斑的方法等一系列工作，在皮层视觉假体研究历史上具有深远的意义，其影响力甚至一直延续到现在。

事实上，布林德利的研究结果引起了英国政府的重视。在1968年布林德利将他的研究成果发表后不久，英国医学研究委员会就成立了专门的神经假体中心，并任命他为主任。次年，美国国家神经病学和失明研究所（现为美国国家神经病学和中风研究所）组织了一场专门关于视觉假体的会议。一年之后该研究所开始资助多个实验室进行皮层神经假体的研究。此后关于视觉假体的研究在神经生理学、材料科学、集成电路、图像处理等方面得到持续的发展。

目前皮层视觉假体的设计思路基本与布林德利60年前的一致。首先通过安置在眼镜或头顶上的摄像头捕捉视觉场景，图像经视频处理器实时处理后产生连续的刺激指令，即电极阵列中每根电极刺激的幅度和波形。这些刺激指令传输到电极阵列的控制电路上，最后在每根电极上产生刺激电流。电极阵列植入后，需要测出每根电极刺激诱发光感在视野中的位置，然后验证是否可以产生一定的空间视觉。通过刺激不同的电极组合，使患者“看到”不同的字母。当前正在实施的4个大型研究项目就是基于这种设计思路，它们是欧洲的盲人皮质神经假体项目（CORTIVIS），美国的Orion皮质视觉假体项目、皮质内视觉假体项目（ICVP），澳大利亚的Gennaris仿生视觉系统[7]。这些项目的主要目标是检验视觉假体在临床上的安全性和长期可靠性，然后进一步探索视皮层电刺激的感知觉效应。

皮质内视觉假体项目（ICVP）由美国国家神经病学和中风研究所资助，伊利诺伊理工学院牵头组织。该项目使用了一种无线悬浮微电极阵列，该阵列可大大降低由于连接电线造成的感染或设备损坏的风险。电极阵列由16根长短不一的微电极组成，电极连接到一个2毫米见方的陶瓷基底上，基底内嵌有产生刺激电流的电路和无线通信电路。电极阵列计划植入的位置包括背外侧枕叶和后下回，其中包含了初级视皮层（V1）暴露在脑回的部分和部分更高级的视皮层（V2和V3）。有9个阵列总共144根电极植入到单侧大脑半球的脑区。其一期临床试验正在进行中，2022年第一位盲人被试者的植入手术已顺利实施。

盲人皮质神经假体项目（CORTIVIS）由欧洲共同体委员会资助，有多个国家的实验室参与。该项目采用犹他电极阵列，该阵列由100根适合长期植入的硅材料细电极组成，每根电极长度1.0～1.5毫米，阵列4毫米见方。电极阵列通过无线传输获得刺激的控制信号，并进行无线充电。电极植入的位点是侧枕叶皮层中接受丘脑输入的4c层细胞。虽然该项目的正式临床实验还在筹备中，但在癫痫患者身上预测试的结果显示，所有手术和刺激流程都是安全的。同时，电刺激视皮层会产生具有视拓扑结构的光感。被试者将光感描述成闪光、有颜色或无色的光点。根据不同的刺激位点和刺激参数，光点从针点大小，扩大到覆盖整个视野范围。

Gennaris仿生视觉系统由澳大利亚研究理事会资助、莫纳什（Monash）大学视觉团队主导研究。该系统采用多个刺激电极阵列以覆盖视觉皮层。该系统的设计思路引入了转化现实（transformative reality）理念，故視觉假体的最重要目标不是简单地在大脑中建构客观的视觉场景，而是根据当前行为背景提供最有用的视觉信息，帮助患者完成任务。比如说，当患者需要在充满障碍物的区域行走时，视觉假体会通过电刺激使患者在没有障碍物的方向上产生光感，帮助患者做出正确选择；而当患者与他人交流时，视觉假体会通过电刺激使患者感觉到对方的位置和动作。

Orion皮质视觉假体项目由二次光明医学公司（Second Sight Medical）主导研究。与前三个项目不同，Orion采用在硬脑膜下刺激，因此侵入性较其他项目小。Orion系统的植入部分包括固定在颅骨上的无线接收电路，以及刺激发生电路和刺激电极网格。刺激电极网格包含60个表面电极，整个网格覆盖在中枕叶上，包含部分距状沟。项目中的光感方位映射测试及电刺激阈值测试已在一位患者身上进行了18个月，没有发现任何与植入相关的不良症状，且所有电极的刺激都能诱发光感，光感区可覆盖整个左侧视野。这些测试证明了系统的安全性和可行性，并获得美国食品药品监督管理局的认可，已进入下一步临床测试。

近年来，对基于脑机接口的视觉假体研究取得了一系列进展，植入电极的数目越来越多，同时，植入阵列的安全性和长期稳定性也有很大提高。然而，距离视觉假体能真正有效恢复患者的视知觉，还有一些理论和技术的瓶颈需要解决。

现阶段神经假体可以使患者产生光感，然而恢复的视觉灵敏度仍低于失明标准的20/400[即佩戴校正镜片后，仍需站在距离物体20英尺（约为6米）的地方才能看清视力正常者站在400英尺（约为122米）能看清的东西]，且电刺激引起的光感的位置和大小的波动性非常大。这种局限性是由于被刺激的神经组织具有高度的复杂性，而现在使用的电刺激模式所引发的细胞群体的发放模式与神经网络在自然状态下的发放模式不一致，使得大脑难以提取出抽象的视觉信息。所以视觉神经假体的设计必须考虑到视觉通路的各级神经回路结构和功能方面的性质。此外，在设计和使用视觉脑机接口时，必须考虑使用者视觉系统发育和病变的历史，以及他们使用各种感觉信息的经验。如何利用视觉皮层和其他感觉皮层的可塑性，让大脑更有效地学习和利用视觉假体输入的信息是一个重要的研究方向。

基于脑机接口的视觉假体的另一个局限性是，植入手术的复杂性和长期植入所引起的各种风险，包括感染、发炎、神经组织退变以及其他神经疾病，需要寻找与人体组织更具生物兼容性的植入材料，同时进一步提高植入电极和控制芯片的集成度。

除了电刺激，通过其他形式刺激视觉神经通路的脑机接口，近年来也受到越来越多的关注。其中，光遗传技术是通过病毒片段或其他载体在体内神经细胞中表达可控制细胞兴奋性的感光蛋白，然后用激光激活感光蛋白以控制神经细胞。光遗传技术可以用高时空分辨率特异性地控制某一类型的神经细胞群体。大脑由具不同特性和功能的细胞类型组成，光遗传技术可以比电刺激更精细地进行视觉重构，使患者体验到更接近自然的视觉感觉。此外，采用光刺激比植入性电刺激可以减轻对神经组织的损伤。进行光刺激的技术包括微发光二极管阵列和计算机生成全息术。光遗传技术已进入临床阶段，进行安全性和有效性的测试。其他可用于侵入式脑机接口的刺激形式，包括磁场刺激、基于纳米颗粒的刺激以及磁遗传刺激等，与电刺激相比，都更具较低侵入性，同时可控制更深层的脑组织，但在视觉假体上的应用还有待进一步研究。

随着智能手机的出现以及其功能的日益强大，可以预见视觉假体的研发将朝着便携化、网络化和智能化的方向发展。

[1]LeRoy C. Où l’on rend compte de quelques tentatives que l’on a faites pour guérir plusieurs maladies par l’électricité. Hist Acad Roy Sci Memoires Math Phys， 1755， 60： 87–95.

[2]Gennari F. De peculiari structura cerebri parma ex regio typographeo. 1782.

[3]Holmes G. Disturbances of vision by cerebral lesions. Br J Ophthalmol， 1918， 2（7）： 353.

[4]L？wenstein K， Borchardt M. Symptomatologie und elektrische Reizung bei einer Schu？verletzung des Hinterhauptlappens. Deutsche Zeitschrift für Nervenheilkunde， 1918， 58（3-6）： 264-292.

[5]Button J， Putnam T. Visual responses to cortical stimulation in the blind. J Iowa Med Soc， 1962， 52（1）： 17-21.

[6]Brindley G S， Lewin W S. The sensations produced by electrical stimulation of the visual cortex. J Physiol， 1968， 196（2）： 479-493.

[7]Niketeghad S， Pouratian N. Brain machine interfaces for vision restoration： the current state of cortical visual prosthetics. Neurotherapeutics， 2019， 16（1）：134-143.

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