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实验教学与绿色化学的融合
——一个绿色Suzuki-Miyaura交叉偶联反应教学实验研究

2023-01-10王艳艳高玲香张伟强顾泉简亚军高子伟

大学化学 2022年12期
关键词:偶联甲氧基硼酸

王艳艳,高玲香,张伟强,顾泉,简亚军,高子伟

陕西师范大学化学化工学院,西安 710119

自第七十五届联合国大会中提出“碳达峰”“碳中和”以后,国家主席习近平于2021年4月22日发表题为《共同构建人与自然生命共同体》的重要讲话,强调要坚持绿色发展,共同构建人与自然生命共同体。随着人们对环境及安全生产认识的日益提高,绿色、可持续合成化学亟需发展。韩布兴院士曾在中国化学会第32届学术年会的学术报告中指出,绿色化学是21世纪的主题之一,已成为化学、化工及相关学科交叉渗透的研究领域,在解决经济、资源、环境三者矛盾的过程中将发挥重要作用。在本科生实验课程中融入绿色化学理念,将有助于深化学生的绿色化学认知,增强其绿色化学研发意识[1]。

钯催化的Suzuki-Miyaura交叉偶联反应(Suzuki-Miyaura cross-coupling,SMC)是现代有机合成中的一个重要反应,广泛应用于药物、天然产物、染料等化合物的合成,Akira Suzuki更因在该反应研究中的贡献而获得2010年度诺贝尔化学奖[2]。为将SMC反应引入大学课堂,关于SMC反应的实验教学研究受到了人们的关注[3]。例如,熊就凯等人借助吡咯并吡咯二酮类荧光染料的合成实验介绍了SMC反应[4],段新红等人利用制备的Pd/β-环糊精催化剂设计了水中催化SMC反应的实验[5],J. W. J.Ang利用制备的含氟钯催化剂设计了在水相中可循环催化SMC反应的实验[6],M. F. Koudehi等人通过设计一锅SMC反应与分步反应的对照实验向学生展示了省去催化剂预制备步骤的优势[7]。近年来,SMC反应的相关实验开始出现在《有机化学实验》的教材中[8-10],但将其引入本科实验课堂尚存在很大困难。这主要是因为该实验成本高、附加污染大[11],具体表现在:贵金属钯的用量大且难以回收,有机溶剂和昂贵有机配体的使用增加成本且加剧了环境压力,产物分离困难,实验所需的时长较长。

最近,我们发展了一种绿色纯水相含钯体系,其催化剂无需特制且用量低,不仅能够高效催化SMC反应,而且其反应和产物分离的操作简便——利用大学无机化学中的常规实验操作即可[12]。更重要的是,该纯水相含钯体系能够多次循环应用于SMC反应,实验成本低。该体系中催化的C-C交叉偶联能够于空气气氛中、45 °C下,反应1 h即可完成,从实验设计、实验试剂、反应装置、实验时长等方面考虑,符合本科实验教学。从危险性方面考虑,利用该体系进行的SMC反应是一个理想的绿色化学实施案例,适合作为本科生的教学实验。基于此,本文旨在介绍一项可作为综合实验引入高年级本科课程的“绿色Suzuki-Miyaura交叉偶联反应的实验”教学研究,以期向本科生介绍Suzuki-Miyaura交叉偶联反应,并在实验中培养和增强学生的绿色化学理念。

1 实验目的

(1) 掌握Suzuki交叉偶联反应的绿色有机合成新方法;

(2) 进一步学习有机化合物的薄层色谱分析和核磁谱图的分析;

(3) 通过对反应路线和催化剂活性进行评价,强化对绿色化学的理解;

(4) 增强对诺贝尔化学奖的认识,培养创新能力、增强创新意识。

2 实验原理

传统Suzuki反应原理如图1a所示,L是有机配体,用来稳定活泼的零价或二价钯,并调节其催化活性。溶解在试剂中的钯的金属有机配合物是催化剂前体,该前体经活化后变成活性物种LnPd0。首先,卤代芳烃与活性物种(LnPd0)络合,发生氧化加成,进而与芳基硼酸反应,经转金属过程生成钯偶联芳基配合物,最后经还原消除生成偶联产物,而钯催化剂重新转化成LnPd0,并再次催化反应进行。这里,催化物种LnPd0虽然活性高,但不稳定:该物种容易脱除L配体形成更活泼的零价钯原子,导致钯的团聚并形成催化活性很低的钯纳米颗粒,造成催化物种的失活。因此,如何在保证催化剂高活性的同时增强其稳定性一直是贵金属催化领域研究的热点课题。本文介绍的实验中并未用到有机配体,其催化剂前体是Pd(NH3)4Cl2,初步研究认为其活性催化物种是亚纳米的零价钯,如图1b所示。正如传统的钯催化一样,催化剂活性、稳定性难以兼顾是一个问题。这里,我们的初步研究认为,体系中的季铵碱起到了稳定游离的二价钯物种的作用,并抑制了二价钯向零价钯的转化,使体系中的二价钯和零价钯达到某种平衡,实现了钯的高稳定性和活性。首先,二价钯在底物作用下被还原,形成亚纳米的活性钯簇,并参与催化循环;其次,亚纳米钯在碱的作用下,回到稳定且高分散的二价钯状态,避免了钯的团聚失活。然而,如何平衡二价钯和零价钯在体系中的比例,真实的活性钯物种究竟是什么状态,这些问题尚模糊不清,其机理还需进一步深入研究。

图1 钯催化Suzuki-Miyaura交叉偶联反应机理和其催化物种变化的可能机制

本实验以溴苯和4-甲氧基苯硼酸为原料,于含少量乳化剂的碱性水溶液体系中,在钯催化作用下进行Suzuki偶联反应,并以96%-99%的收率得到4-甲氧基联苯。反应I如图2a所示,其中:[Pd]充当催化剂的作用,催化剂前体为商业上可买到的四氨合氯化钯一水合物;四丙基氢氧化铵(TPAOH)充当碱的作用,用于提供碱性环境;H2O用作溶剂;Triton X-100作为乳化剂,用于促进有机反应物在水中的分散;反应温度为45 °C,反应时长为1 h。为了验证催化剂及体系的可再利用,将反应I中的催化剂进行回收后,重新用于催化4-溴苯甲醚和苯硼酸间的Suzuki-Miyaura交叉偶联反应,同样得到4-甲氧基联苯(图2b,反应II)。

图2 钯催化SMC反应路线

该反应在空气氛围下进行,反应条件温和(45 °C),所需钯催化剂用量极少且易得、稳定、可循环。与现有方法相比,该反应具有体系绿色、反应条件温和、产率高和易于操作等优点。由于反应中钯的用量很少,本实验所需的钯催化剂可由实验教师预先将其溶于水配制成一定浓度的含钯水溶液。

3 试剂与仪器

3.1 试剂

溴苯(阿拉丁,99%),4-甲氧基苯硼酸(阿拉丁,97%),4-溴苯甲醚(阿拉丁,99%),苯硼酸(阿拉丁,97%),曲拉通(Triton X-100,阿拉丁,生化试剂级),四丙基氢氧化铵25% (w)水溶液(25% (w)TPAOH,伊诺凯),蒸馏水,四氨合氯化钯水溶液(由教师提前将四氨合氯化钯一水合物(Pd(NH3)4Cl2·H2O,阿拉丁)溶于水配制成Pd含量为6 × 10-4mol·L-1的水溶液)。

3.2 仪器

显微熔点测定仪、薄层色谱板、电子天平、恒温加热磁力搅拌器、减压水泵、烧杯、40 mL反应小瓶、全玻璃微孔滤膜过滤器、移液枪。日本电子株式会社(JNM-ECZ400S/L1) 400 MHz核磁共振波谱仪,CDCl3为溶剂,TMS为内标。

4 实验过程

4.1 溴苯和4-甲氧基苯硼酸的交叉偶联反应(反应I)

向40 mL反应瓶内加入0.172 g 4-甲氧基苯硼酸、0.106 mL溴苯、1.63 mL四丙基氢氧化铵25% (w)水溶液、0.1 mL曲拉通、7 mL水、2 mL二氯化四氨合钯水溶液配制成反应液;将反应瓶置于45 °C水浴中搅拌1 h (TLC跟踪反应进程),完成反应。最后,将反应瓶置于冰浴中充分结晶约30 min,析出白色4-甲氧基联苯固体(图3a)。

用全玻璃微孔滤膜过滤器过滤反应液。将滤液和滤饼分别做如下处理:(1) 收集滤液(包含H2O、TPAOH、Pd催化剂、Triton X-100)到干净的40 mL反应小瓶中(图3c),以备循环使用;在激光照射下观察到丁达尔现象,说明滤液中含有纳米微粒或微乳。(2) 将滤饼用蒸馏水淋洗多次后,转移到称量纸上,于室温下自然干燥8 h,获得纯的白色4-甲氧基联苯固体(图3b),称量,计算产率。

图3 产物的分离、提纯和催化循环流程图

4.2 回收体系用于催化4-溴苯甲醚和苯硼酸的交叉偶联反应(反应II)

首先,将步骤4.1中收集的滤液置于40 mL反应瓶中,加入0.138 g苯硼酸和0.126 mL 4-溴苯甲醚(1.0 mmol),并补加0.815 mL四丙基氢氧化铵25% (w)水溶液。之后,与步骤4.1类似,将该反应瓶置于45 °C水浴中搅拌,反应1 h (TLC跟踪反应进程),完成反应。最后,将反应瓶置于冰浴中充分结晶约30 min,析出白色4-甲氧基联苯固体。

按照步骤4.1对反应液进行过滤分离:将分离出的滤液集中回收;将滤饼用蒸馏水淋洗多次后,置于室温下干燥8 h,获得纯的白色4-甲氧基联苯固体,称量,计算产率。

4.3 产品的检验和结构分析

取少量产物溶于石油醚后,以V石油醚: V二氯甲烷= 1 : 1为展开剂进行TLC分析,对照反应I和反应II产物的比移值(Rf),并初步检验产物的纯度。

催化过程中,对反应液进行TLC分析。如图4所示,其中A为对反应前的反应液的分析结果,B为对反应后的反应液的分析结果,P为对产物的分析结果。Rf值:溴苯为0.82;4-溴苯甲醚为0.60;苯硼酸和4-甲氧基苯硼酸为0;4-甲氧基联苯为0.47。如图4a所示,反应I进行1 h后,溴苯完全转化;如图4b所示,反应II进行1 h后,4-溴苯甲醚完全转化。反应I和反应II均生成4-甲氧基联苯。结果表明,不管是新鲜催化剂作用于溴苯和4-甲氧基苯硼酸的反应,还是回收体系作用于催化4-溴苯甲醚和苯硼酸的反应,均实现了反应的高效催化转化,均获得了4-甲氧基联苯,且没有硼酸自偶联产物生成。

图4 反应进行1 h后,反应I (a)和反应II (b)分别与其产物的薄层色谱对照

利用核磁共振氢谱(1H NMR)对经简单水洗和过滤后获得的产物——4-甲氧基联苯进行分析表征(图5)。具体结果如下:

白色固体,产量184 mg (产率> 99%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.60-7.54 (m, 4H), 7.44 (t,J = 7.8 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H)。

由1H NMR数据,可以确定其结构为4-甲氧基联苯。图5中δ 1.56附近的峰对应水的峰,可能是样品在空气中吸水所致。此外,整个1H核磁上没有其他杂峰,说明该产物是纯品。

图5 产物4-甲氧基联苯的1H NMR图

5 结果与讨论

关于催化反应的一堂实验课需要四个课时,参与实验的学生人数为5-6人,学生单人进行或两人一组分组进行。该实验已经在大学生创新实验课上开设了两年。每次实验课上,学生完成反应I和反应II,并获得产物;待下次实验课上称量产物,计算产率。

5.1 贵金属催化剂的利用率

如表1 (序号1-3)所示,三组学生使用新鲜的含钯催化水体系催化溴苯和4-甲氧基苯硼酸的SMC反应,均得到了目标产物,产物的分离产率为96%-99%。说明该催化实验的可重复性高。

表1 第一次催化及循环催化结果对照

由加入的催化剂量和产率,通过指导学生计算催化剂的转化数和转化频率评估催化剂的活性。从反应物及催化剂组成方面分析:对于1 mmol的反应物,[Pd]的用量为1.2 × 10-3mmol。这说明很少量的钯即可催化该反应。

根据转化数(TON)的定义得:TON = 生成的产物的物质的量/催化剂的物质的量。这里,反应物为1 mmol,产物为0.98 mmol (以产率为98%为例做计算),[Pd]催化剂用量为1.2 × 10-3mmol,则:

TON = (0.98 mmol)/(1.2 × 10-3mmol) = 816

因此,分离产率为98%时,该体系中催化剂的TON值为816。

根据转化频率(TOF)的定义得:TOF = (生成的产物的物质的量/催化剂的物质的量)/反应时长;这里,反应时长为1 h,则:

TOF = [(0.98 mmol)/(1.2 × 10-3mmol)]/1 h = 816 h-1

因此,分离产率为98%时,该体系中催化剂的TOF为816 h-1。

通过对多个学生的多次实验结果进行汇总,其第一次催化获得的产率范围为85%-100%,对应的TON值范围为708-833,TOF值范围为708-833 h-1。

高的TON值和TOF值,说明该体系具有很高的催化效率。

5.2 催化循环情况考察

如表1 (序号4-6)所示,学生将相应的4-溴苯甲醚、苯硼酸和TPAOH投入回收的滤液中,同样获得了产率为90%-97%的4-甲氧基联苯。该结果表明,回收的催化剂也能够高效催化SMC反应。而且4-溴苯甲醚和苯硼酸的交叉偶联产物与溴苯和4-甲氧基苯硼酸的交叉偶联产物一致。通过对多个学生的多次实验结果进行汇总,我们发现循环催化实验的产率范围为80%-97%,对应的TON值范围为666-808,TOF值范围为666-808 h-1。

为了考察催化剂的循环次数对产率的影响,我们针对钯催化4-甲氧基苯硼酸和溴苯的交叉偶联反应做了多次循环实验,其产率如图6所示。研究显示,前两次循环中产率均为95%以上,而第三次的产率明显下降到约40%,且反应液出现较明显的油水分离现象;到第四次循环时,我们向其中额外补加了少量乳化剂(Triton X-100, 0.03 mL),产率重新回归到90%以上;之后每次都额外补加0.03 mL的Triton X-100,其产率随着循环次数增加缓慢下降;到第八次循环时,我们将额外补加Triton X-100的量增加到0.06 mL,其产率略有上升。因此,我们推断是因为我们一开始加入的乳化剂的量非常少(相对于约10 mL的水相反应液,其加入的乳化剂量仅为0.1 mL),而每次反应完成后,产品的过滤分离过程造成了部分乳化剂的损失,导致后面循环过程中的乳化剂的量不够,以致油水分离并破坏了催化体系,使产率下降。因此,为了使该体系能够多次循环应用,建议在每次循环时额外补加适量Triton X-100。

图6 钯催化4-甲氧基苯硼酸和溴苯的交叉偶联反应的多次循环实验结果

5.3 环境因子(E因子)和环境商值(environmental quotient,EQ)的计算

实验完成后,指导学生通过计算反应中的E因子和EQ因子[13],衡量产品在生产过程中对环境造成的影响。

E因子是每生产1 kg目标产物的同时所产生的废物的质量,主要考察产品生产全过程中产生的废物量,其计算公式如下:

E= 废物质量/产品质量

即:

E= [m(Pd(NH3)4Cl2·H2O) +m(Triton X-100) +m(TPAOH) +m(TPAB副产物)]/m(4-甲氧基联苯)

考虑到Pd物种、碱、Triton X-100、TPAOH及其副产物TBAB均可以在循环过程中重复使用,该反应几乎没有产生废物。随着循环催化次数的增加,其E值逐渐减小。假设这些物种无限循环应用,则E值将趋近于零,从而实现零排放的理想状态。

环境商值EQ =E×Q。Q值的大小通常以“致命剂量50”(LD50)为参考,表示废弃物对环境的不友好程度。EQ值的大小则综合考虑了废物的排放量和废物的环境行为本质两种因素,能够综合衡量一个产品工艺的好坏。对于该催化反应,由于E值趋近于零,则EQ也趋近于零。因此,该催化体系具有突出的环境友好性,表现出明显的节能减排和可持续发展优势。

5.4 合成化学绿色化思考

对于化学反应,绿色化学的原则主要表现为:防止或减少废物的产生、使用温和的溶剂和试剂、增加反应的催化活性、简化反应的流程以及避免产品分离中所衍生的附加污染[14]。

该实验便于从几个方面引导学生对绿色化学的设计展开思考:(1) 使用水溶剂代替有机溶剂,增加反应的安全性和绿色环保性;(2) 使催化剂及添加物变得可回收,实现催化剂的充分利用和反应的零排放;(3) 改进分离、纯化方法,避免常规柱层析法中有机洗脱剂和硅胶的使用,减少附加污染;(4) 使反应条件温和高效(45 °C,1 h),降低反应成本和能耗。

6 思考题

(1) Suzuki-Miyaura反应是哪两类有机底物之间的交叉偶联反应?举例说明。

(2) 绿色溶剂的标准是什么?

(3) TON值反映的是催化剂的什么特性?为什么TON值越高越好?

(4) TOF值反映的是催化剂的什么特性?为什么TOF值越高越好?

(5) TON和TOF的联系与区别是什么?

7 结语

本文介绍了一个利用可循环的水相含钯体系催化Suzuki-Miyaura交叉偶联反应的实验。该实验有助于加深学生对课堂所讲授的绿色化学概念的理解,促进其绿色化学理念的建立。绿色Suzuki-Miyaura交叉偶联反应应用到本科教学中,不仅使学生能够理解金属有机化学的知识,而且能够培养学生的绿色环保意识、创新能力和创新意识,对化学实验教学是一种有益的探索。

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