胡晓允，马玲，尹欣然，陈丹，周忠强，张道洪

中南民族大学化学与材料科学学院，武汉 430074

有机化学是一门实验学科，实验教学一方面使学生对有机化学的理论知识和概念得到验证、充实和提高，另一方面培养学生独立思考、分析问题、解决问题和创新的能力。随着化学学科的快速发展，有机合成涉及的化合物结构越来越复杂，官能团种类和数目越来越多，基础有机化学实验开设的内容难以满足要求[1,2]；另一方面，对学生绿色化学素养和科研能力提升的要求也越来越高，这对有机化学实验教学提出了新的要求。有机化学综合实验的设计与创新成为目前有机化学实验教学关注的热点问题之一[3]。

(2R,3R)-1,4-二甲氧基-1,1,4,4-四苯基-2,3-丁二醇1是一种广泛应用的手性二醇，尤其在手性硼酸酯化学中表现出色。其衍生的手性硼酸酯性质稳定，便于储存和使用，对反应的耐受性较好，且易于重结晶纯化处理，作为手性助剂，(2R,3R)-1已成功地应用于不对称环丙烷化、环氧化、3,3-Sigmatropic重排和羰基的烯丙基化反应[4]。然而，其制备方法仍停留在三十年多前的合成方案[5]：从天然酒石酸酯出发，通过仲羟基的缩醛保护，酯基的烃基化，游离出的叔羟基的醚化和缩醛的去保护等5步反应制得(2R,3R)-1，需要用到2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(DDQ)、LiAlH4、NaH/MeI等价格昂贵、操作不便且毒性较大的试剂。2008年，有报道对该合成方案进行改进[6]：采用便宜的无机盐溴酸钠和连二亚硫酸钠代替DDQ，但仍需LiAlH4和NaH/MeI等试剂，其制备成本较高、合成操作繁琐且具有一定的危险性，不适合作为本科教学实验开设。(2R,3R)-1,1,4,4-四苯基丁四醇2是α,α,α’,α’-四芳基-2,2-二甲基-1,3-二氧环戊烷-4,5-二甲醇(TADDOL)的母体化合物[7]，其与氯化亚砜的反应表现出高度的区域选择性和立体选择性[8,9]。基于绿色化学理念，设计通过(2R,3R)-2的高度区域选择性反应制备(2R,3R)-1[10]，利用常规试剂甲醇代替了NaH/MeI等甲基化试剂，并避免了DDQ-LiAlH4等较昂贵且具有一定危险性试剂的使用，具有原子经济性高、试剂廉价易得、实验操作简便等特点[11]。将这一绿色化程度较高的研究成果引入到实验教学中，可以丰富有机化学实验教学内容，并有助于培养学生的绿色化学素养和从事科学研究的兴趣。

该合成方案涵盖了格氏反应、亲核取代、水解反应等经典反应类型，涉及到手性化合物的多步合成、区域选择性反应、分离纯化、结构表征及旋光测定等多个重要环节。所用药品均为常规试剂，价廉易得。每步合成及分离纯化所需时间较短，且目标化合物结构明确，相应产物的1H NMR谱具有典型的特征峰，便于训练学生运用波谱分析对化合物进行表征的能力，适合设计为本科生的有机化学综合实验。

1 实验目的

(1) 了解(2R,3R)-1,1,4,4-四苯基丁四醇的区域选择性反应；

(2) 掌握格氏试剂、环亚硫酸酯及醚类化合物的制备原理及具体制备方法；

(3) 掌握有机合成的无水操作和重结晶、萃取、薄层色谱等常规的分离纯化操作；

(4) 掌握熔点、旋光测定、核磁分析等有机化合物的结构表征方法。

2 实验原理

利用天然酒石酸酯与苯基格氏试剂的烃基化反应制得(2R,3R)-2，基于其区域选择性2,3-环亚硫酸酯化和1,4-氯代反应，一步制得(4R,5R)-4,5-双(氯二苯基甲基)-2-氧代-1,3,2-二氧硫杂环戊烷3，继而与甲醇发生亲核取代反应引入甲氧基，制得(4R,5R)-4,5-双(甲氧基二苯甲基)-2-氧代-1,3,2-二氧硫杂环戊烷4，最后与NaOH溶液发生水解反应除去亚硫酰基，制得(2R,3R)-1，如图1所示。

图1 (2R,3R)-1的合成方案

3 实验试剂与仪器

(2R,3R)-酒石酸二乙酯、溴苯、氯化亚砜、乙醚、四氢呋喃、吡啶、甲醇、乙酸乙酯(EA)、石油醚(PE)，均为分析纯；氢氧化钠，化学纯。镁屑、95%乙醇。以上试剂均购自国药集团化学试剂有限公司。

磁力搅拌器，圆底烧瓶，薄层板，旋转蒸发仪，紫外灯(254 nm)，旋光仪(上海仪电物光，WZZ-2B自动旋光仪)，核磁共振仪(美国瓦里安，Varian MERCURY plus-400/300 spectrometer，TMS内标)，熔点仪(天津新天光，RY-1型)。

4 实验步骤

4.1 (2R,3R)-2的制备

在带有磁子的150 mL两口烧瓶中，加入镁屑(2.11 g，88 mmol)、一小粒碘，安装回流冷凝管和恒压滴液漏斗，在冷凝管上装干燥管，恒压滴液漏斗用空心塞密封。在恒压滴液漏斗中混合溴苯(12.56 g，8.4 mL，80 mmol)和乙醚(35 mL)。

先将三分之一的混合液滴入烧瓶中，数分钟后反应开始(可观察到溶液变浑浊，碘的颜色消失，有气泡产生)。若反应未发生，可用手掌温热。开动搅拌，缓慢滴入剩余的溴苯乙醚溶液，保持反应液呈微沸状态。加毕，水浴回流1 h。

将制好的苯基溴化镁试剂置于冰水浴中，搅拌下，滴加(2R,3R)-酒石酸二乙酯(2.06 g，10 mmol)和乙醚(10 mL)的混合液，控制滴加速度，保持反应平稳进行。滴加完毕，水浴回流1 h，使反应进行完全。水浴冷却，搅拌下，缓慢滴加由10 g氯化铵配成的饱和溶液(约需36 mL水)。混合溶液分液得到有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸，残余物用15 mL 80%乙醇加热溶解，用10 mL石油醚洗涤除去联苯等副产物，分液，从80%乙醇溶液和石油醚两相体系中分别析出白色晶体，抽滤合并，真空干燥后得到2.64 g (2R,3R)-2，产率为62%，熔点：149-150 °C[8]，[α]D25= +154.0 (c 1.0, in CHCl3)。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.35-7.24 (m, 20H, Ar-H)，4.64(s, 2H, OH)，4.43 (d, J = 4.1 Hz, 2H, CH)，3.79 (d, J = 4.4 Hz, 2H, OH)。13C NMR (101 MHz, Chloroformd) δ 143.0, 142.8, 127.6, 127.3, 126.3, 126.2, 125.0, 124.0, 80.7, 71.2。

4.2 (4R,5R)-3的制备

在干燥的50 mL圆底烧瓶中加入(2R,3R)-2 (1.06 g, 2.5 mmol)，吡啶(1.49 g，1.5 mL，18.8 mmol)和四氢呋喃(10 mL)，橡胶塞密封。冰浴搅拌15 min后，用注射器缓缓向圆底烧瓶中注入氯化亚砜(1.6 g，1 mL，13.3 mmol，注意：该操作必须在通风厨中进行！)，加毕，冰浴搅拌10 min，TLC检测反应完成(VEA/VPE= 1 : 6，Rf= 0.6)，将反应液用滴管缓慢滴加到正在搅拌的冰水中(400 mL，烧杯盛装)，析出淡黄色固体，滴加完毕，继续搅拌30 min，抽滤，得到淡黄色固体，用冰冷的80%乙醇洗涤得到白色固体，真空干燥后得到1.10 g (4R,5R)-3，产率为87%，熔点：(c 1.0，in EA)。1H NMR (400 MHz，Chloroform-d) δ 7.48-7.13 (m, 20H, Ar-H)，6.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H,CH)，5.82 (d, J = 2.1 Hz, 1H, CH)。13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 141.5, 141.2, 140.2, 129.3,129.0, 128.6, 128.5, 128.4, 128.3, 128.2, 128.1, 128.0, 87.6, 87.4, 76.9。

4.3 (2R,3R)-1的制备

在50 mL圆底烧瓶中加入(4R,5R)-3 (0.255 g，0.5 mmol)，吡啶(2.4 g，3 mL，30 mmol)和甲醇(10 mL)，搅拌回流1 h，TLC检测反应完成。旋蒸除去多余的甲醇和吡啶，残余物加入10 mL水除去生成的吡啶盐，残余物变为淡黄色固体，抽滤，加入四氢呋喃(10 mL)溶解该固体，再加入2 mol·L-1的NaOH水溶液(20 mL，注意：配制氢氧化钠溶液时会强烈放热，氢氧化钠溶液具有腐蚀性，避免与皮肤接触！)，剧烈搅拌回流1 h，TLC检测反应完成(VEA/VPE= 1 : 6，Rf= 0.2)。用滴管将反应混合物缓慢滴加到冰水中(200 mL，烧杯盛装)，剧烈搅拌30 min，析出浅黄色固体，抽滤，用95%乙醇重结晶，抽滤，真空干燥后得到0.14 g白色晶体(2R,3R)-1，产率为62%，熔点(c1.0, in CHCl3)。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d)δ7.46-7.22 (m, 20H, Ar-H)，4.74 (d,J= 3.3 Hz,2H, CH)，3.17 (s, 6H, OCH3)，2.74 (br, 2H, OH)。13C NMR (75 MHz, Chloroform-d)：δ142.8, 141.5,129.0, 128.3, 128.1, 128.0, 127.5, 127.7, 85.4, 71.3, 53.7。

5 结果与讨论

实验中合成的3个手性化合物(2R,3R)-1、(2R,3R)-2、(4R,5R)-3均为已知物，中间体(4R,5R)-4可以不经分离纯化，通过“一锅两步”的方法直接制得(2R,3R)-1。

5.1 (2R,3R)-2的制备

(2R,3R)-2的制备是通过酒石酸二乙酯与苯基格氏试剂的反应一步完成，该合成方案与有机化学基础实验“三苯甲醇”相衔接，图2是制备格氏试剂的装置图。但和苯甲酸乙酯不同，酒石酸二乙酯的两个仲羟基未经保护直接与格氏试剂反应，会消耗2分子的格氏试剂，所以合成方案中需用过量的格氏试剂与酒石酸二乙酯反应。

图2 (2R,3R)-2的合成装置

本实验改进了(2R,3R)-2的分离纯化方法，并做了对照实验。6位同学分为2个小组，一组同学采用“水蒸汽蒸馏”方法除去联苯等低极性的副产物；另一组同学则利用80%乙醇和石油醚极性差别大、易分层的特点，用低极性的石油醚除去联苯等副产物(图3)。对照实验发现，后者的纯化时间大大缩短，且纯化效果与水蒸汽蒸馏再重结晶效果相当。

图3 (2R,3R)-2的分离纯化(石油醚-80%乙醇分液)

5.2 (4R,5R)-3的制备

(4R,5R)-3的制备是通过高度区域选择性2,3-环亚硫酸酯化和1,4-叔羟基的氯代一步完成的。该反应的关键是反应温度的控制。在冰浴条件下，(2R,3R)-2先与氯化亚砜发生高度区域选择性2,3-环亚硫酸酯化反应，控制氯化亚砜的用量可以保留一个或两个叔羟基，氯化亚砜过量则两个叔羟基均被氯代生成(4R,5R)-3[5,6]。温度升高会使反应变复杂，产率降低。因为2,3-环亚硫酸酯化和叔羟基的氯代反应均不涉及到手性碳原子，所以手性构型保持。

因为氯化亚砜易于水解产生HCl，需在通风厨中用注射器取用氯化亚砜，用橡胶塞密封反应瓶(图4a)。氯化亚砜要缓缓注入，反应生成的HCl与吡啶反应生成吡啶盐酸盐，利用TLC检测反应的完成(图4b)。接下来将反应混合物缓慢滴加到冰水中，吡啶盐酸盐溶于冰水，四氢呋喃分散在冰水中，从而析出粗产物(图4c)。

图4 (4R,5R)-3的制备

5.3 (2R,3R)-1的制备

(2R,3R)-1的制备是通过“一锅两步”的方法完成的。首先，(4R,5R)-3与甲醇发生亲核取代反应生成(4R,5R)-4，甲醇既是反应物，又是反应溶剂，而吡啶做缚酸剂吸收反应生成的HCl，生成吡啶盐酸盐。接下来，利用旋转蒸发仪除去多余的甲醇和吡啶，再加水除去生成的吡啶盐酸盐，即可得到(4R,5R)-4的粗产物，不经纯化处理，直接水解即可制得(2R,3R)-1。因为(4R,5R)-3与甲醇的亲核取代反应和(4R,5R)-4的水解反应均未涉及到手性碳原子，所以手性构型保持。

该步合成操作需要注意：前面一步反应生成的吡啶盐酸盐必须加水溶解除去，否则后面(4R,5R)-4的水解反应会变复杂。

5.4 实验教学效果

将6位同学分为2个小组进行对照实验，化合物的制备原理相同，改变产物的纯化处理方法(水蒸汽蒸馏vs.石油醚-80%乙醇分液)和实验操作流程(两步法vs.“一锅两步”方案，即第三步产物不经纯化处理，直接进行水解操作)。通过小组对照实验，实验结果有了直观的对比，第一组采用石油醚-80%乙醇分液纯化(2R,3R)-2，分液后，80%乙醇和石油醚层分别析出晶体，相对于水蒸汽蒸馏后乙醇重结晶析出的晶体，二者纯度和产率相当，但前者省去了水蒸汽蒸馏的时间，时间缩短了约1.5 h；甲醇与(4R,5R)-3的亲核取代反应和环亚硫酸酯的水解采用“一锅两步”法制备(2R,3R)-1，目标产物产率提高了7%，实验用时减少了约2.0 h。该综合实验已经针对18级和19级本科生开设了两个学期，19级的3名本科生还对该综合实验进行了深入的探索，并参加了第二届全国大学生化学实验创新设计竞赛，获得了华中赛区二等奖。

该综合实验的教学效果和对学生的影响总结如下：(1) 达到了化学综合实验的开设目的。在基础有机化学实验的基础上，设计出衔接紧密的综合实验，让学生循序入门。将多种经典的有机反应和实验操作融入到一个连续性的实验中，通过连续多步合成操作，化合物熔点、比旋光度和核磁共振谱图解析等多种化合物表征手段培养了学生的综合化学实验能力，90%以上的学生能顺利完成实验。此外，加深了学生对有机化学理论知识的理解和应用，实践和理论相结合，提高了学生学习有机化学的兴趣，19级学生主动利用暑假的时间在实验室优化该合成实验并参加化学实验创新设计竞赛，极大地锻炼了学生的动手操作能力。(2) 培养了学生的创新能力。一方面让学生考虑如何高效便捷地得到目标产物，根据“相似相溶”原理，探索出石油醚-80%乙醇分液纯化(2R,3R)-2的方法，而不是按照基础有机实验方案照方抓药；另一方面让学生从实验原理上考虑如何简化实验方案，设计出“一锅两步”的操作程序，引导学生善于发现问题、勤于动手动脑的好习惯。(3) 激发了学生的科研兴趣。该综合实验引导学生认识到通过设计高度区域选择性反应可以实现有机合成的原子经济性，利用廉价易得的常规试剂高效合成(2R,3R)-1，提升了学生进行科研创新的信心，激发了学生进入专业实验室进行业余科研的积极性，增加了学生进行科学研究的动力。

6 结语

本文介绍了一个连续多步反应合成手性二醇的有机化学综合实验，加深了学生对手性化合物的多步合成、薄层色谱法对反应进程的监测、手性化合物构型的保持与反应历程的关系等相关知识的理解，提高了学生的综合化学实验能力，该综合实验内容从科研成果的背景到实验内容的延伸提高了学生的创新能力和科研能力。通过设计具有高度的化学选择性、区域选择性和立体选择性的有机化学综合实验，让学生深刻认识到反应选择性对实现有机合成原子经济的重要性，在有机化学教学中仍具有很大的发展空间。