薛颖妍，李锦良，张光平

（广东医科大学附属第三医院（佛山市顺德区龙江医院）1.药学部；2.心血管内科，广东佛山 528318）

急性冠状动脉综合征（ACS）是指冠状动脉内不稳定性粥样斑块破裂或糜烂引起血栓形成所导致的冠状动脉管腔完全或不完全闭塞，从而引起心肌急性缺血或坏死导致的一系列综合征[1-3]。研究显示，ACS 发病受到多种细胞因子的影响，其中炎症因子为主要诱因之一，临床中可通过测定炎症因子水平评估ACS 患者的病情进展及预后[4-5]。秋水仙碱是从植物中提取的亲脂性三环生物碱，具有广泛的抗炎作用，已被FDA批准用于治疗家族性地中海热和痛风[6]。国外应用秋水仙碱治疗各种类型冠心病的研究较多[7-10]，但国内在这一方面的研究却较少。本研究拟探讨小剂量秋水仙碱对ACS 患者血清炎症介质水平、血管内皮功能及主要心血管不良事件（MACE）发生率的影响，以期为秋水仙碱在ACS 治疗中的应用提供临床依据。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取2020 年2 月至2021 年1 月在我院心血管内科接受治疗的ACS 患者200 例，所有患者均符合本研究制定的纳入及排除标准。随机分为实验组和对照组，每组100 例。实验组男49 例，女51 例，平均（57.5±8.3）岁，身体质量指数（BMI）（22.3±2.5）kg/m2，病程（4.7±1.8）a；对照组男50 例，女50 例，平均（55.8±9.3）岁，BMI（21.6±2.2）kg/m2，病程（4.5±1.6）a。两组患者在性别、年龄、BMI、病程等方面比较差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经过我院伦理委员会批准，所有入选对象均签署知情同意书。

1.2 纳入标准和排除标准

纳入标准：所有患者均符合以美国心脏病学会和心脏协会（ACC/AHA）制定的ACS 相关诊断标准[11]，经冠脉造影检查确诊，患者临床资料齐全。

排除标准：合并严重自身免疫性或感染性疾病；合并心力衰竭或脑血管疾病；合并造血系统疾病；合并严重肝肾功能不全；合并恶性肿瘤；近1 个月内出现过严重创伤或活动性出血；既往已行血运重建术；对治疗相关药物过敏；资料不全病例。

脱落病例标准：依从性差，不配合随访；出现严重的并发症或因出现药物不良反应后不能耐受或不愿继续秋水仙碱治疗的患者。

1.3 方法

所有患者入组后均给予常规治疗，包括抗血小板聚集、抗凝、降血脂和扩张冠状动脉等，主要药物有阿司匹林、氯吡格雷、低分子肝素、阿托伐他汀和硝酸酯类等。实验组在常规治疗的基础上，加秋水仙碱（西双版纳版纳药业有限责任公司，国药准字：H53021369，0.5 mg/片）0.5 mg/次/d 抗炎治疗，观察治疗时间为12 个月。对照组在常规治疗的基础上，加相同剂量和频次的安慰剂，治疗时间同对照组。

1.4 观察指标

（1）疗效：显效，心电图检测倒置的T 波段恢复，症状明显减轻；有效，T 波段倒置变浅＞50%，症状改善；无效，症状及心电图无改善。总有效=显效+有效。（2）血清炎症因子水平及血管内皮功能：两组患者分别于治疗前、治疗6 个月和12 个月后进行血清炎症因子水平[白细胞计数（WBC）、超敏C-反应蛋白（hs-CRP）、白细胞介素-6（IL-6）]及血管内皮功能（反应性充血内径变化率（FMD）的检测。具体方法：抽取患者清晨空腹静脉血，采用酶联免疫法测定WBC、hs-CRP 和IL-6 水平，采用肱动脉内皮依赖血管舒张测定FMD，所有操作均严格按照试剂盒说明书进行。（3）药物不良反应发生率及MACE 发生情况：治疗期间主要通过门诊复查和医护人员电话随访等方式记录两组患者治疗期间药物不良反应发生率及MACE 发生情况。

1.5 统计学处理

2 结果

2.1 病例完成情况

实验组5 例中途退出，1 例缺少相关检查，临床资料不全；对照组4 例中途退出，1 例失访。共189 例完成本研究，其中实验组94 例，对照组95 例，脱落率分别为6.0%和5.0%，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 疗效

治疗12 个月后，实验组的有效率为92.6%，对照组为76.8%，实验组的临床疗效明显优于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组临床疗效比较 （例）

2.3 血清炎症因子水平和血管内皮功能

治疗前，两组患者的hs-CRP、IL-6、WBC 和FMD水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗6、12 个月后两组患者的hs-CRP、IL-6 和WBC 水平明显降低，FMD 则明显升高，且以实验组的变化更显著（P＜0.01）。见表2。

表2 两组患者治疗前后血清炎症因子水平及血管内皮功能的比较 （）

表2 两组患者治疗前后血清炎症因子水平及血管内皮功能的比较 （）

同组与治疗前比较：aP＜0.01，与治疗6 个月比较：bP＜0.01；同一时间段与对照组比较：cP＜0.01

2.4 MACE 发生情况

随访期间，两组均无心血管病死亡情况发生。实验组的MACE 发生率显著低于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 两组MACE 发生情况的比较 例（%）

2.5 药物不良反应发生情况

随访期间，两组患者药物不良反应发生轻微，无需特殊干预。实验组药物不良反应发生率为24.5%，对照组为21.1%，差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 两组药物不良反应发生情况的比较 例（%）

3 讨论

WBC、hs-CRP 和IL-6 等细胞因子常被作为ACS的炎症标记物，能够识别易损斑块、预测斑块的稳定性，具有较高的临床价值。WBC 作为炎症反应的重要标志物之一，参与心血管疾病的病理生理过程，与ACS 的发病及病情进展程度存在显著关系[12]。hs-CRP 在健康者体内水平较低，是一种典型的炎症急性蛋白，当机体组织受到损伤或者发生炎症病变时，hs-CRP 水平则会呈现升高趋势，其在预测和诊断心脑血管疾病中具有重要作用[13]。IL-6 又称为前炎症细胞因子，可通过促进炎症细胞活性增加氧自由基的合成，进而诱导基质金属蛋白酶分泌，导致动脉斑块不稳定，在动脉粥样硬化的发生、发展中发挥重要的介质作用[14]。本研究结果显示，实验组患者治疗后的血清hs-CRP、IL-6 和WBC 水平较对照组显著降低，表明在常规治疗的基础上加用小剂量秋水仙碱可有效降低ACS 患者的血清炎症因子水平。秋水仙碱是一种常用的抗炎药，广泛应用于治疗痛风性关节炎等疾病，价格低廉，小剂量使用安全性较高。该药具有独特的抗炎机制，不仅能抑制NOD 样受体蛋白3 的炎性小体，还能聚集在白细胞（尤其是中性粒细胞）中，阻止微管蛋白聚合。基于以上机制，秋水仙碱干扰了白细胞的几种功能以及炎性小体的组装和激活，从而降低了炎症细胞因子和血清炎症标志物水平[2，15-16]。

血管内皮功能是反应各种心血管危险因素与血管自身修复能力对血管壁影响的综合性指标，它不仅对动脉粥样硬化的发生有预测意义，而且对动脉粥样硬化的进展、临床事件的发生都有独立的预后价值。FMD 是Flow Mediated Dilation 的简称，译为“血流介导的血管扩张功能”，可以简便地评估血管年龄，诊断血管器质性损伤程度，评估诊疗效果。FMD 检测作为评价血管内皮功能的方法，近几年备受关注。在未出现明显症状或辅助检查无明显诊断依据前，对高危人群进行FMD 检测，可尽早发现异常，采取对策，预防和延缓心血管疾病的发生、发展。寻求改善血管内皮功能的药物是临床科研的重点，对于提高冠心病患者的生活质量、降低临床事件的发生具有重要意义。当机体血管内皮受损时，外周血FMD 水平降低[17-18]。本研究结果显示，实验组患者治疗后的FMD 水平较对照组显著升高，说明在常规治疗的基础上加用小剂量秋水仙碱可有效改善ACS 患者的血管内皮功能。

Nidorf 等[8]研究发现，在慢性冠心病患者中，秋水仙碱有效预防了近1/3 MACE，包括心梗、中风等。Opstal 等[19]研究结果表明，与安慰剂相比，无论患者既往发生ACS 多长时间，低剂量秋水仙碱均能降低慢性冠心病患者发生心血管疾病、心肌梗死、缺血性中风等疾病的风险。本研究经过12 个月随访结果发现，实验组MACE 发生率显著低于对照组（P＜0.05），两组患者不良反应发生情况差异无统计学意义（P＞0.05），表明在ACS 患者常规药物治疗中加入小剂量秋水仙碱能降低MACE 的发生，且对ACS 患者长期使用安全性较好。该研究结果为秋水仙碱在ACS 患者中的临床应用进一步提供了依据。

综上所述，小剂量秋水仙碱可明显改善ACS 患者的炎症介质水平和血管内皮功能，同时能降低MACE的发生率，长期使用安全性较好，值得在临床推广应用。