栗静，刘毅，胡风云

1 山西医科大学第五临床医学院，太原 030000；2 山西省人民医院神经内科

脑卒中是由于脑部血管突然破裂或因血管阻塞导致血液不能流入大脑，而引起脑组织损伤的一组疾病，包括缺血性和出血性卒中。近年随着社会人口老龄化的趋势及生活方式的改变，脑卒中患病率逐年升高。脑卒中后癫痫（PSE）是指在排除了其他脑部疾病和代谢性疾病的前提下，既往无癫痫的发作病史，在脑卒中之后发生1次及以上的痫性发作，发病率为3.1%～21.8%［1］。PSE 可加重患者残障程度，影响患者预后和生存质量，甚至导致死亡。国际抗癫痫联盟将PSE 分为早发性癫痫（ES）和晚发性癫痫（LS）。ES 指脑卒中后1 周之内发生的癫痫，其中24 h 内发作者约占57%，由于患者无法形成稳定的癫痫网络，且大脑本身有自我修复能力，故ES 不被诊断为癫痫，常被诊断为痫性发作［2］。LS 发生在脑卒中后1周以上，最高发生率在脑卒中后6～12个月，患者有明确病灶，且已经形成了稳定的癫痫网络，所以容易反复发作［3］。目前，对 ES 及 LS 发病机制尚未形成一个统一的定论。ES 的发病机制有细胞代谢紊乱、神经递质失调、含铁血黄素的沉积、血清皮质醇水平升高，LS 的发病机制有神经胶质细胞增殖、血脑屏障损伤、神经网络改变、遗传基因的易感、局部血流量的变化。现就PSE 发病机制研究进展情况综述如下。

1 ES发病机制

1.1 细胞代谢紊乱 癫痫发作与细胞代谢紊乱、离子通道异常激活密切相关。急性脑卒中后引起脑组织血液循环障碍，脑组织出现缺血、缺氧改变，缺血及缺氧导致钙离子通道被激活，快速短暂的钙离子内流使神经元超同步放电扩散，从而形成癫痫发作。有研究［4］表明，脑卒中损伤周围缺血半暗带的急性细胞代谢紊乱会导致神经元细胞膜去极化、细胞外谷氨酸浓度升高、y-氨基丁酸（GABA）能中间神经元功能受损，这些变化导致缺血半暗带的弥漫性去极化电位。去极化电位从缺血半暗带扩散到缺血核心，癫痫发作亦可能发生。出血性脑卒中局部或者弥漫的血管痉挛，可能会引起脑组织缺血、缺氧。缺血和缺氧可导致细胞电解质代谢紊乱，进而导致脑神经元兴奋性增加，引发神经元异常放电，因此在脑卒中后导致癫痫发作［5］。

1.2 神经递质失调 PSE 发作也可由神经递质动态失衡引起。兴奋性谷氨酸和抑制性GABA 是中枢神经系统中最重要的神经递质［6］。在生理条件下，大脑皮层神经元的兴奋性和抑制性是动态平衡的，从而维持了稳定的神经网络。兴奋或抑制动态平衡被打破，会导致癫痫发作［7］。研究［8］表明，在脑组织缺血缺氧性卒中后，大量的兴奋性神经递质谷氨酸被释放，神经元异常兴奋，导致大脑处于易兴奋状态，进一步诱导癫痫发作。此外，脑卒中后GABA 受体α亚基的mRNA 表达水平下降、蛋白水平降低，进一步降低癫痫发作阈值，因此癫痫易发作。在缺血性卒中的早期阶段，GABA 的水平和GABA 神经元的活性下降，导致离子性谷氨酸N-甲基d-天冬氨酸受体介导的一氧化氮（NO）的增加，NO 的增加可以通过阻断M 型钾离子通道来增加中枢神经系统的兴奋性，进而诱导癫痫发作。

1.3 含铁血黄素沉积 据流行病学统计，4%～16%的出血性卒中患者在脑出血后会发生癫痫。研究表明，含铁血黄素沉积与蛛网膜下腔出血后早期癫痫发作密切相关。自由基和自由铁引起的细胞内反应可导致出血部位周围脑区结构的改变，从而引起病变周围的突触重塑，进而诱发癫痫。当局部含铁血黄素积累在大脑灰质区，沉淀含铁血黄素释放的铁主要以离子的形式存在，这将导致羟自由基的产生，影响皮质神经元的氧化应激水平，进一步导致癫痫［9］。除上述早期癫痫的发病机制外，学者还提出了其他几种潜在的发病机制。如在缺血性脑卒中的早期死亡阶段，下丘脑—垂体—肾上腺轴在应激时被激活，血液中的皮质醇水平显著上升。皮质醇具有神经毒性，会加重对神经元和星形胶质细胞的缺氧损伤，影响脑内葡萄糖摄取和代谢，从而诱导癫痫发作。其他动物实验发现，在急性脑卒中后，高血清皮质醇水平可干扰成年老鼠颗粒细胞的神经活性，进而导致颞叶结构和生理功能的变化，这些因素导致复发性癫痫主要发作部位在颞叶［10］。此外，发生急性脑卒中后，机体出现应激反应，多巴胺转化为肾上腺素，此时机体多巴胺含量降低，肾上腺素水平增高，多巴胺影响了钙调素的合成过程，进一步影响钙离子水平，进而诱导痫样放电［11-12］。

2 LS发病机制

2.1 神经胶质细胞增殖 在脑卒中后期，中枢神经系统受损，由反应性星形胶质细胞形成的神经胶质瘢痕可导致获得性癫痫。星形胶质细胞的形成改变了星形胶质细胞的生理功能，进一步影响神经网络功能，从而导致晚期癫痫［13］。有研究报道，星形胶质细胞可以通过Swell1通道释放谷氨酸。在一项关于谷氨酸释放对神经元兴奋性影响的研究中，敲除Swell1 通道基因的小鼠谷氨酸释放较少，因此比未敲除的小鼠神经元兴奋性更低［14］。脑卒中后，星形胶质细胞的增加导致Swell1通道谷氨酸释放显著增加，对神经元有兴奋性毒性作用，大脑异常放电，进而诱导癫痫发作。星形胶质细胞的增殖是ES 的共同特征。反应性星形胶质细胞可能是神经元过度兴奋性和癫痫发作的潜在贡献者，其在脑卒中后发生形态学和蛋白表达变化，但生理功能不足，导致谷氨酸稳态受损，兴奋性神经递质谷氨酸的产生增加。同时，反应性星形胶质细胞对钾离子的吸收能力受损，以及抑制性神经递质GABA 的合成减少。谷氨酸的增加和GABA 的减少导致神经元兴奋性增加，癫痫发作阈值降低，导致癫痫发作易感性增加。反应性星形胶质细胞也改变了细胞外基质的组成，间接影响突触功能和神经元稳态，从而促进癫痫发作［15］。

2.2 血脑屏障损伤 血脑屏障可以阻止某些物质从血液中进入大脑。缺血性脑卒中发生时，血脑屏障被破坏，血液成分渗入脑组织，进一步损害神经元功能［16］。血脑屏障损伤导致大量的血液中白蛋白流向血管外空间［17］。动物实验发现，在具有海马周围皮质梗死区域的皮质脑卒中小鼠模型中，在皮质、海马和脑梗死周围一些孤立的皮质区域检测到白蛋白外渗，细胞外白蛋白与星形胶质细胞上的转化生长因子-p（TGF-p）受体结合，激活星形胶质细胞中的TGF-p 信号通路，通过改变星形胶质细胞的基因表达，从而减少星形胶质细胞钾离子和谷氨酸的摄取量，随着细胞外钾离子含量和谷氨酸浓度的增加，神经元兴奋毒性增加，导致癫痫发作。有研究［18-19］发现，脑卒中后细胞释放的活性成分会引起炎症反应，导致血脑屏障受损，血脑屏障通透性增加，血液中的丝氨酸蛋白酶（如纤溶酶和凝血酶）浸润到脑组织，激活蛋白酶受体，直接导致谷氨酸介导的兴奋性毒性，引起癫痫发作。一项研究发现，在匹罗卡品诱导的癫痫持续状态小鼠模型中，海马CAI 区凝血酶水平显著升高。即使凝血酶浓度的微量增加也能诱发兴奋性神经毒性，导致癫痫发作。近年多项分析表明，血脑屏障的破坏是诱导癫痫发作的主要原因，已经成为癫痫灶或致癫痫灶形成的重要因素。

2.3 神经网络改变 随着大脑结构、功能电生理学和神经影像学的发展，癫痫被认为是一种完整的大脑功能障碍性疾病。近年来，癫痫的发病机制逐渐从神经网络改变的角度得到了解释［20］。Spencer 定义了大脑皮层和皮下结构的解剖与功能之间的癫痫网络。网络中任何部分的异常活动都会影响其他部分的活动。ES 作为典型的局灶性癫痫，也与神经网络变化有关。有研究表明，缺血和缺氧导致大量神经元丢失和损伤，但大脑仍有一定的内源性再生能力，产生新的神经元，然后整合到原始神经元通路中，新产生的神经网络异常放电会导致癫痫发作。一项细胞实验研究发现，采用不同浓度的谷氨酸培养海马神经元复制脑卒中获得性癫痫的体外模型，一些神经元死于兴奋性毒性，而更多的神经元在损伤后存活，存活的神经元在神经网络中表现出自发的、复发性的癫痫放电。此外，在凝血酶聚集的动物模型中，一些蛋白主要通过凝血酶或活化蛋白c 干扰突触稳态，影响突触可塑性，从而调节神经环路，引起癫痫发作［21］。PSE 还可能刺激癫痫病灶对侧神经生成，从而增加神经网络对癫痫［22］的易感性。在获得性癫痫部位可观察到海马体中神经纤维的发生，在病变侧和非病变半球均可观察到。目前，关于PSE 患者神经网络变化的研究相对较少，神经网络与PSE之间的关系有待进一步深入研究。

2.4 遗传基因易感 大约30%的癫痫综合征是遗传性的，超过500 个基因位点已被发现与人类癫痫和小鼠癫痫模型相关。有研究讨论了遗传与PSE之间的关系，发现编码线粒体乙醛脱氢酶2 的rs671 等位基因多态性与 PSE 发作有关［23］。具有 rs671 等位基因多态性的患者体内4-羟基壬烯醛（4-HNE）水平较正常人群显著增高。遗传易感的卒中大鼠、大脑中动脉闭塞的实验性大鼠和PSE患者的4-HNE水平显著升高。4-HNE的升高与缺血性脑卒中晚期的癫痫有关。在另一项关于CD40 功能多态性与PSE 易感性关系的研究中，PSE 患者外周血单个核细胞中CD40 mRNA 和蛋白水平明显高于正常对照组的缺血性脑卒中患者。此外，在卒中后的晚期癫痫患者中，t 等位基因携带者的血浆sCD40L 水平和CD40 mRNA 表达水平均升高。研究结果提示，CD40-1C/T 等位基因多态性与PSE 易感性有关。在一项关于TRPM6 功能多态性（rs2274924）是否与缺血性PSE 易感性相关的研究中，通过DNA 测序确定了TRPM6rs2274924 的三种基因型，即 TT、CT、CC。PSE 患者中CC 基因型的频率明显高于非癫痫对照组，且rs2274924C 等位基因在PSE 患者中分布较宽。rs2274924 的C 等位基因与血清中镁离子水平较低有关，增加了细胞内的钠离子，促进钠/钙的交换，增加细胞内钙离子的浓度，增加神经元的兴奋性，并诱发癫痫发作。由此推断，TRPM6rs2274924的多态性与血清镁离子水平较低是脑卒中后癫痫的潜在预测因子［24］。

2.5 局部血流量变化 脑血流动力学的局部改变也可能诱导癫痫发作。在一项关于癫痫发作后持续心理行为改变患者的局部脑血流研究中，9 例非惊厥持续状态发作患者的局部脑血流和容量显著增加［25］。在另一项研究中，78.9%的PSE 患者在发病时出现局部皮质高灌注，在受影响和未受影响的皮质区域的局部脑血流值显著增加。随访90 d的脑灌注CT 显示，9 例患者中有8 例的高灌注区密度和局部脑血流值下降，提示局部脑灌注的改变可能引起一定的癫痫发作［26］。另一项研究显示，溶栓后癫痫发作的发生率为4%～15%，早期癫痫发作的发生率为2.5%～5%，晚期癫痫发作的发生率为1.5%～11.3%，显著高于未溶栓的PSE 的发生率。此外，溶栓期间或溶栓后的癫痫发作可能是再灌注成功的标志［27］，因此再灌注治疗引起的局部血流动力学变化是癫痫发作［28］的危险因素。

综上所述，细胞代谢紊乱、神经递质失调、急性期脑组织内含铁血黄素的沉积、血清皮质醇水平升高等参与了ES 的发病过程，神经胶质细胞增殖、血脑屏障损伤、神经网络改变、遗传基因的易感、局部血流量的变化等参与了LS 的发病过程。PSE 作为影响卒中患者预后的并发症受到越来越多临床医师的广泛关注，但临床上由于缺乏明确的高级别循证医学证据，关于PSE的具体发病机制尚无定论，仍需通过建立动物模型等进一步实验加以明确。对于发病机制的研究可以为日后临床PSE患者的治疗提供更明确的靶点，对卒中后续治疗方案的制定起指导作用。