沈雪阳，何亚玲，葛朝明

兰州大学第二医院神经内科，兰州730000

缺血性卒中（ischemic stroke，IS）占全部卒中的75%左右，是造成人类死亡和致残的重要疾病之一，严重影响人们生活质量，给社会经济带来严重负担。尽管大多数发达国家急性缺血性卒中（Acute ischemic stroke，AIS）的发病率有所下降，但全球卒中幸存者人数和卒中的终生风险依旧在增加［1］。有一项基于人群的研究［2］表明，高达22%的卒中是复发性卒中，它们比首次卒中更有可能致残或致命。在各种危险因素中，血脂异常在首次卒中的一级预防和复发性卒中的二级预防中尤为突出。根据《中国成人血脂异常防治指南（2016 年修订版）》，我国成人血脂异常的总体患病率高达40.40%［3］。胆固醇水平高的人群患卒中的风险更高，而血脂异常的管理是卒中预防的重要工具。目前血脂防治指南的策略是将低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）作为评估AIS 风险以及治疗的参考目标，以降低动脉粥样硬化相关的心脑血管疾病风险［4］。然而，大量他汀类药物、非他汀类药物和联合治疗试验清楚地表明，尽管降脂治疗使得AIS 患者的血浆LDL-C 浓度下降，但仍存在动脉粥样硬化性心脑血管疾病的残余风险，其中部分归因于残余胆固醇（remnant cholesterol，RC）水平的升高。RC是近年来新提出的非传统血脂指标，是指富含甘油三酯脂蛋白（triacylglycerol-rich lipoproteins，TRLs）的总胆固醇含量。我们对RC在AIS发病中的作用及其机制研究进展进行了归纳，以期为AIS 患者的防治提供新的策略。

1 RC定义及检测方法

RC 是TRLs 的总胆固醇含量，它是在TRLs 被脂蛋白脂酶（lipoprotein lipase，LPL）耗尽甘油三酯（triglyceride，TG）时形成的，由禁食状态下的极低密度脂蛋白胆固醇（very low-density lipoprotein cholesterol，VLDL-C）和中密度脂蛋白胆固醇（intermediate density lipoprotein cholesterol，IDL-C）以及非禁食状态下的乳糜微粒（chylomicron，CM）残余物组成［5］。高浓度的RC 是由原发性（即遗传性）和继发性（或两者的组合）引起的，其最常见的原因是糖尿病和肥胖［6］。目前已发现，血浆总胆固醇的三分之一含量是RC［7］，而TRLs 中的胆固醇被认为是导致动脉壁斑块形成的主要致动脉粥样硬化剂［8］，相比之下，TG 对动脉的直接致动脉粥样硬化作用相对较小。

RC的检测方法包括直接检测和计算获得两种。可通过聚丙烯酰胺凝胶电泳法、超速离心法、核磁共振波谱法和免疫分离测定等［9］方法直接检测RC 水平。然而，这些检测方法相对复杂且价格昂贵，在大多数医院中还不能列为常规化验项目。在临床上，RC 值常通过标准脂质谱来计算，即总胆固醇减去LDL-C 减去高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）［10］，此方法无需额外成本。但是，它也有一个局限性，即当使用Friedewald方程估计LDL-C和RC时，在大多数血浆中甘油三酯（TG）和VLDL 之间的比例是固定的，一般为5∶1［11］，而TG和胆固醇的比率在个体之间有差异，在不同的时间点，同一个体内也会有所不同。在一项来自丹麦普通人群的16 207名个体的前瞻性队列研究［12］中发现，计算所得的RC 与直接测量的RC 相比，约有5%实际高RC 水平的个体被当作正常RC 水平个体，而这些个体的心肌梗死（myocardial infarction，MI）风险则增加1.8 倍；且直接测量的高RC 水平与缺血性心脏病（Ischemic heart disease，IHD）和MI 的高风险均相关。但是，这并不意味着计算所得的RC没有用，计算所得的高RC 水平与IHD 和MI 的高风险同样具有相关性，大多数直接测量的RC 值高的个体，其计算所得的RC值也高，两种方法获得的RC值密切相关。

2 RC在AIS发病中的作用

AIS 的发病机制复杂，系由各种原因所致的局部脑组织区域血液供应障碍，导致脑组织缺血缺氧性改变，临床上表现为对应的神经功能缺失，RC 作为非传统的血脂指标，参与并影响着AIS 的发生。在一项来自哥本哈根普通人群的102 964 名个体的前瞻性、观察性研究［13］中发现，逐步升高的RC 浓度与逐步升高的IS风险相关。糖尿病是AIS发生的独立危险因素。在糖尿病人群中的相关研究［14］表明，RC 水平较高的患者预后明显较差，且RC 浓度升高会增加AIS 的患病风险［15］，以RC 和LDL-C 浓度都较高的患者风险最高。近期有研究［16］报道，在IS 患者中空腹RC 水平升高与平均颈动脉内中膜厚度（Carotid intima-media thickness，CIMT）和最大CIMT 呈正相关，表明RC 水平升高是动脉粥样硬化病变原因的强有力证据，并对AIS 的发生发挥作用，且RC作为动脉粥样硬化性心脑血管疾病的风险指标可能优于LDL-C，尤其是在超重和肥胖人群中［12］。在一项针对丹麦普通人群的前瞻性队列研究［8］中发现，与不诊断为IS和（或）MI的人群相比，具有上述诊断的人群拥有更高的RC 水平，且高RC 水平会增加主要心血管不良事件（Major adverse cardiovascular events，MACE）的再发风险，表明RC与AIS的发生密切相关。

3 RC在AIS发病中的作用机制

3.1 RC水平升高致动脉粥样硬化 动脉粥样硬化是AIS 最常见的病因。研究显示，动脉粥样硬化通过原位血栓形成血管闭塞或斑块部位的血栓脱落栓塞远端血管两种机制导致卒中，60%～80%的AIS是由颈部或颅内动脉粥样硬化引起的。RC 是在TRLs 被LPL 耗尽TG 时形成的，这些胆固醇一部分被肝脏清除，另一部分胆固醇继续循环，并被LPL和肝脂酶（hepatic lipase，HL）进一步修饰，从而形成富含胆固醇的IDL-C 和VLDL-C［17］。RC 致动脉粥样硬化潜能与其结构特性有关，这些特性决定了它们在动脉内膜停留时间、对氧化的敏感性、对动脉壁的渗透性以及诱导泡沫细胞形成和促进斑块形成的能力［18］。研究［19］表明，TRLs 可以进入动脉内膜，但是该速率比LDL-C 慢。VLDL-C 和CM 无法穿透动脉壁，通过与蛋白多糖和动脉内膜的其他成分结合，导致胆固醇在动脉内的积累［20］，当胆固醇堆积足够时，血管内膜的内皮细胞会释放激素促进单核细胞聚集，单核细胞进而分化为巨噬细胞，巨噬细胞介导渗入血管内皮下的LDL-C 发生氧化修饰，形成氧化型LDL-C，并主要通过A 型清道受体吞噬大量氧化型LDL-C，导致细胞内脂质堆积，形成泡沫细胞。泡沫细胞堆积形成脂质条纹乃至脂质斑块。血清中高浓度的RC 将有助于增加对动脉壁的渗透，使得RC 比LDL-C 更容易被巨噬细胞捕获和吸收，这会导致泡沫细胞的更快形成［21］。RC 也可通过增加氧化应激加速内皮细胞衰老，并通过抑制一氧化氮的产生诱导内皮功能障碍［22］，从而致血管动脉粥样硬化。LPL 存在于巨噬细胞和泡沫细胞上动脉粥样硬化部位的内膜中，当TG 被截留在动脉内膜中时，LPL 极有可能会降解TG［23］，但不能降解胆固醇，因此，RC在动脉壁的积累对动脉粥样硬化的发展中起到重要作用［8］。

3.2 RC 水平升高激活炎症反应 众所周知，免疫炎症反应参与了AIS 的发生和发展，RC 以激活炎症反应的方式参与着AIS 的发病。TRLs 水解产生的RC 可通过纤溶酶原激活物抑制剂1 诱导细胞因子（TNF-α）、白细胞介素（IL-1、IL-6、IL-8）和促动脉粥样硬化黏附分子的产生，且RC 可轻易被巨噬细胞捕获［24］，无需进一步氧化，促进在动脉壁中产生局部炎症［25］，炎症性巨噬细胞的聚集和泡沫细胞的形成加速了斑块的破裂，从而进一步导致血管狭窄或堵塞。遗传证据表明，RC 水平升高与低度炎症相关［26］，同时对于RC水平升高但LDL-C水平较低的患者，其特征也是动脉壁炎症增加，RC 水平升高的受试者中单核细胞的促炎症表型有助于发现动脉炎症活动的增加［27］。BERNELOT 等［27］研究发现，家族性异常β 脂蛋白血症（familial dysbetalipoproteinemia，FD，即RC 浓度非常高）患者的主动脉和颈动脉中动脉壁炎症增加。在一项有60 608 名个体参与的哥本哈根人群研究中发现，非禁食性RC 升高与低度炎症和IHD 有因果关系，而LDL-C 升高与无炎症的IHD 有因果关系；LDL-C 升高导致动脉粥样硬化，而动脉粥样硬化的炎症成分是由非禁食RC 升高引起的［26］。

3.3 RC 水平升高致血栓形成 血栓形成后，AIS的发病风险会明显升高。有研究［28］显示，高甘油三酯血症和高胆固醇血症是深静脉血栓形成的危险因素。RC可促进内皮功能障碍，进而影响由组织因子途径抑制物（tissue factor pathway inhibitor，TFPI）和血栓调节蛋白（thrombomodulin，TM）浓度降低而引发的止血机制的调节。TFPI 主要在内皮细胞中合成，当血浆中LDL-C 水平升高时，游离形式的TFPI会与LDL-C 和VLDL-C 结合，导致内皮细胞相关的TFPI 减少，致血栓形成风险增加［29］。同时，血管内皮细胞损伤后，容易引起血小板黏附、聚集、活化。由于血小板大量活化、功能亢进，血小板消耗破坏，外周血中血小板相应减少而刺激骨髓代偿性增生，血小板生成旺盛，外周血中出现大量新生血小板。而胆固醇带有正电荷，能中和红细胞血小板表面电荷，所以胆固醇含量越高，红细胞血小板负电荷越少，其聚集性增强使血黏度增高，致血栓形成［30］。

3.4 RC水平升高促进骨髓增生活跃 既往有关小鼠试验表明，造血干细胞和祖细胞（hematopoietic stem and progenitor cells，HSPC）中的脂质积聚会导致造血谱系的扩展。SOPHIE 等［27］进行了体外实验，将由粒细胞集落刺激因子（Granulocyte-colony stimulating factor，G-CSF）获得的HSPC 与来自FD 患者和健康对照者的RC 一起培养，结果发现，与对照组相比，从FD 患者分离出的RC 在和HSPC 共培养24 h 后，HSPC 中的脂滴数量明显增加；7 d 后，这种共培养导致CD13 和CD33 阳性的HSPC 增加，导致体内造血系统向髓系倾斜。VARBO 等［13］研究发现，RC水平非常高的个体会表现出骨髓增生活跃，单核细胞和白细胞计数明显增加，同时，单核细胞和白细胞中脂质的积累也明显增多。这些发现表明，RC浓度增加使骨髓增生活跃，炎症细胞增多，增加AIS 的患病风险。

3.5 RC 水平升高引发胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）众所周知，胰岛素能显著降低血浆TG浓度，原因是它可以抑制肝脏产生VLDL-C［31］。在健康人体中，持续摄入热量后，胰岛素浓度提高，会急性抑制肠道产生含ApoB48的CM［32］。CM 的产生增加和清除率降低是IR 和2 型糖尿病的特征之一，容易导致餐后高甘油三酯血症，增加动脉粥样硬化的风险［33］。在具有胰岛素敏感的人群中，高胰岛素血症和IR 与ApoB48生成增加有关，同时，脂肪内脂和肝素会促进游离脂肪酸增多，也会增加ApoB48的产生［34］。在2 型糖尿病患者中，含ApoB48的CM 生成增加后，胰岛素对其急性抑制作用则会减弱，导致CM 的蓄积［33］。糖尿病和IR 都是AIS 的危险因素，积极对CM 进行检测及干预可有助于阻止动脉粥样硬化的进程，但血中CM 的半寿期为10～15 min，进食后12 h，正常人血中几乎无CM，因此RC 可作为CM 间接的观察指标，对AIS 的发生发挥作用。

综上所述，RC 作为非传统的血脂指标，在AIS的发病中发挥着重要的作用。RC 可以从标准血脂谱中计算出来，无需额外费用，因此，RC 可作为新的动脉粥样硬化性脑血管疾病的风险指标，有望在临床实践中得到广泛应用，以早期识别AIS 复发风险较高的患者。然而，治疗RC 以减少脑血管疾病的起点和目标仍然未知，需要更多的研究来调查RC 与脑血管疾病事件之间的联系，并进一步确定RC 在脑血管疾病风险一级和二级预防中的个体目标。未来仍需更多的研究来进一步探索RC 在AIS中的具体作用途径，为AIS 的干预提供更多的可能性。