魏晋红，路潇，胡鑫鑫，田利民

1兰州大学第一临床医学院，兰州 730000；2甘肃省人民医院内分泌科；3甘肃中医药大学

亚临床甲状腺功能减退症（SCH）是指促甲状腺激素（TSH）水平升高而游离甲状腺素和游离三碘甲状腺原氨酸的水平在正常范围内的疾病。每年有2%～5%的SCH患者进展为甲状腺功能减退症。甲状腺自身抗体阳性和TSH水平较高的患者进展速度更快。SCH的患病率高达10%，在老年人和女性中更常见［1］。研究显示，与甲状腺功能正常者相比，SCH患者发生心力衰竭的风险较高［2］，并且随着TSH水平的升高，尤其是当TSH≥10 mIU/L，发生心力衰竭的风险明显增加［3］。因此，SCH可能是心力衰竭的危险因素，促进了心力衰竭的发生发展。心力衰竭是一种复杂的临床综合征，是由于心室功能或结构受损，心室射血功能降低而不能满足机体代谢需要引起的，是导致全球心血管疾病发病率和病死率的主要原因。其特征是正常或低强度运动时出现呼吸困难、疲劳和体液潴留［4］。在我国成人（35～74岁）中心力衰竭患病率为0.9%［5］。迄今为止，尚无确切改善心力衰竭预后的治疗措施。心力衰竭患者左心室重塑和左心室功能的逆转与临床预后改善有关，SCH导致的病理改变多可逆转，是心力衰竭可逆的原因之一［6］。因此明确SCH对心力衰竭发生发展的影响及其相关机制，对预防心力衰竭的发生发展、改善预后具有重要的临床意义。本文就SCH与心力衰竭的关系、SCH促进心力衰竭的病理机制及其治疗进展做一综述。

1 SCH与心力衰竭的关系

1.1 心力衰竭是SCH常见的心血管并发症 一项基于人群的研究对2 730例70～79岁的研究对象随访4年，发现338（12.4%）例患有SCH，该研究显示，与甲状腺功能正常者相比，TSH＞7.0 mIU/L的患者患心力衰竭的风险增加［7］。RODONDI等［8］进行了前瞻性队列研究探讨SCH是否与心力衰竭有关，该研究入选了65岁以上的3 044例研究对象，随访12年，发现736例发生了心力衰竭，结果表明，与甲状腺功能正常者相比，TSH≥10 mIU/L的患者心力衰竭发病率明显增加（风险比=1.88，95%CI：1.05～3.34），但TSH水平在4.5～9.9 mIU/L的患者心力衰竭发病率并没有增加。这个结论在随后的研究中也得到了证实。GENCER等［9］对来自美国和欧洲的6个前瞻性队列研究进行多元分析，对纳入25 390例研究对象行甲状腺功能检测和心力衰竭事件的随访，发现2 068（8.1%）例患有SCH，且对性别、年龄进行校正后，TSH水平越高，心力衰竭发生的风险越高，TSH在4.5～6.9 mIU/L的患者心力衰竭风险比是1.01（95%CI：0.81～1.26），TSH在7.0～9.9 mIU/L的患者心力衰竭风险比是1.65（95%CI：0.84～3.23），TSH在10.0～19.9 mIU/L的患者心力衰竭风险比是1.86（95%CI：1.27～2.72）。该研究显示TSH水平升高的患者发生心力衰竭的风险增加，TSH水平≥10 mIU/L的患者发生心力衰竭的风险显著增加。以上研究支持心力衰竭是SCH常见的心血管并发症。

1.2 SCH是心力衰竭的危险因素 在既往有心力衰竭的患者中，合并SCH与预后不良有关，KANNAN等［10］的研究纳入了1 365例心力衰竭患者，旨在评估甲状腺功能障碍与复合终点之间的关系，中位随访时间为4.2年，有462个复合终点，结果表明，与甲状腺功能正常者相比，TSH≥7 mIU/L的患者，复合终点风险增加（风险比=3.25，P＜0.01），但TSH水平在4.5～9.9 mIU/L的患者，复合终点风险没有增加。CHEN等［11］进行了一项前瞻性队列研究探讨TSH水平对心力衰竭患者预后的影响，该研究纳入了5 599例心力衰竭患者，对与心脏相关的住院和病死率进行了随访，中位随访时间为14个月，根据患者TSH水平将其分为四分位，校正明显的预测因素后，Cox回归分析显示，TSH水平最高的四分位和病死率增加（风险比=1.36，P=0.01）有关，对未接受甲状腺素治疗的心力衰竭患者（78%），TSH是病死率的独立预测指标（风险比=1.54，P=0.002）。最近的一项荟萃分析纳入14项研究，共计21 221例心力衰竭患者，Meta分析显示，与心力衰竭患者相比，心力衰竭合并SCH的患者全因病死率升高（风险比=1.45，P=0.073）；心力衰竭合并SCH的患者心源性死亡和（或）住院的风险升高（风险比=1.33，P＜0.01）［12］。HAYASHI等［13］的研究纳入了274例急性心力衰竭患者，行甲状腺功能检测，其中58例（21%）患有SCH，Cox回归分析显示，SCH是一个独立预测因子（风险比=2.31，P＜0.01），该研究提示在急性心力衰竭住院患者中，SCH是不良心血管结局的独立预测指标。此外，一项旨在评估SCH与老年人心力衰竭风险的研究，纳入了5 316例70～82岁患有心脏病或者有潜在心脏病风险的患者，随访时间为3.2年，其中199例患有SCH，结果表明，与甲状腺功能正常的患者相比，SCH的持续存在使心力衰竭所致住院率增加（风险比=4.99）［14］。以上这些数据支持SCH是心力衰竭发生发展和恶化的危险因素。

但是，一项前瞻性、观察性、基于人群的随访研究纳入599例85岁以上的研究对象，随访时间为3.7年，发现TSH水平的升高和更低的病死率有关，在对基线健康状况进行调整后，病死率仍然保持不变。该研究结果表明在年龄最大的人群中，TSH水平升高不仅对老年人没有不良影响，而且寿命可能会延长［15］。对于这样的结果应该谨慎解释，因为在老年人中经常观察到TSH水平的轻微升高，但是，学者们普遍认为，TSH水平的轻微升高代表的是正常衰老而不是真正的甲状腺功能不全的结果［16］。鉴于上述发现，在临床中新诊断的心力衰竭患者应当进行血清TSH水平的筛查。

2 SCH促进心力衰竭的病理机制

2.1 SCH影响心脏结构

2.1.1 心肌肥厚 在心力衰竭的发生发展过程中，病理性心肌肥厚是始动因素。减轻病理性心肌肥厚具有延缓心力衰竭发展的作用［17］。有研究表明，患有SCH时，心脏容量负荷降低，压力负荷显著增加［3］。压力超负荷导致了心肌肥厚以及心功能障碍的发生。ILIC等［18］的研究纳入45例未治疗SCH患者和35例健康对照者，对其进行甲状腺功能和二维超声心动图检查，结果表明，与健康对照者相比，SCH患者左心室质量指数增加，室壁厚度增加。该研究表明，SCH可能引起心肌肥厚从而参与心力衰竭的发生发展。

2.1.2 心肌纤维化 在心力衰竭的发生发展过程中，心肌纤维化是主要病理基础，但是关于SCH和心肌纤维化之间关系的研究非常少。YAO等［19］使用心脏核磁共振（CMR）Native T1 mapping定量检测心肌纤维化，结果表明，与正常对照组相比，SCH组患者左心室Native T1值增高，并且在TSH≥10 mIU/L的患者中，Native T1值显著增高，TSH水平与Native T1值呈正相关，这项研究提示SCH患者存在弥漫性心肌损伤。随后，LIU等［20］的研究纳入23例SCH患者和27例健康对照者，与对照相比，SCH患者左心室Native T1值增高，左心室基底段、中间段及心尖段纵向应变明显受损。鉴于上述发现，SCH可能引起心肌纤维化从而参与心力衰竭的发生发展，需要继续探索SCH对心肌纤维化的影响。

2.2 SCH影响心脏功能

2.2.1 心脏舒张功能障碍 长期以来一直认为舒张功能障碍是心力衰竭的核心特征。静息状态下左心室舒张功能受损可能是老年人运动耐量下降的重要原因，并可能导致老年人舒张性心力衰竭。RODONDI等［8］进行了一项前瞻性研究探讨SCH是否和超声心动图异常有关，该研究纳入65岁以上的3 044例研究对象，随访时间为5年，结果表明，与甲状腺功能正常者相比，TSH≥10 mIU/L的患者左心室重量增加，二尖瓣口舒张早期峰值流速更高，这与心力衰竭的发生相关。一项旨在探究SCH患者与左心室舒张功能障碍患病率之间关系的研究，共纳入了67例SCH患者和67例健康对照者，结果表明，SCH患者左心室舒张功能障碍的患病率高于对照者（13.43%vs 1.49%，P=0.017），二尖瓣口舒张早期峰值流速与舒张晚期的峰值流速之比和二尖瓣环舒张早期峰值流速与舒张晚期运动速度峰值之比均显著降低，而减速时间（DT）、等容舒张时间（IVRT）延长，二尖瓣口舒张早期峰值流速与二尖瓣环舒张早期运动速度峰值之比、左房容积指数均显著升高，此项研究表明SCH患者左心室舒张功能障碍受损［21］。

SCH的特征是血浆TSH水平的升高。一项由DONG等［22］进行的体外试验证实，TSH与心肌细胞膜上的TSH受体结合，抑制了心肌肌浆网Ca+-ATP酶（Serca2a）的活性和表达。此外，CHEN等［23］探讨了SCH中不同TSH水平与Serca2a、雷诺定受体（Ryr2）、心脏功能之间的关系，发现与正常对照组相比，SCH组大鼠Serca2a、Ryr2表达降低，左心室压力和心率均降低。该研究表明，TSH通过调控Serca2a和Ryr2表达损害舒张功能，甲状腺素替代治疗在一定程度上改善了大鼠左心室舒张功能。以上发现从临床实验及基础实验两方面验证了SCH对心脏舒张功能的影响，这表明SCH可能引起心脏舒张功能障碍从而参与心力衰竭的发生发展，需要进一步探索SCH对心肌舒张功能的影响。

2.2.2 心脏收缩功能障碍 SCH对收缩功能的影响是有争议的，它不仅与心脏重塑有关，而且与SCH易患心力衰竭的倾向有关。有研究表明，即使在没有心力衰竭的患者中，与甲状腺功能正常者相比，SCH患者发生射血分数（EF）降低的风险增加，并且随着TSH水平的升高，尤其当TSH≥10 mIU/L时发生EF降低的风险明显增加［9］。MONZANI等［24］的研究纳入20例SCH患者和20例健康对照者，结果表明，与正常对照相比，SCH患者射血期时间延长、射血期时间与局部射血时间之比增大。一项病例对照研究表明，SCH患者左心室和右心室整体功能受损，左心室收缩功能受损，右心室壁增厚［18］。随后，NAKOVA等［25］对54例轻度SCH患者和30例健康对照者进行研究，结果表明，与正常对照相比，SCH患者心肌功能指数（MPI）增高，整体纵向应变（GLS）降低，TSH水平和EF、GLS呈负相关，该研究表明，SCH患者心室收缩功能受损。

此外，SCH患者左心室舒张功能障碍可能是导致收缩功能障碍的重要原因。SCH对心脏收缩功能的影响与肌浆网的Ga+-ATP酶活性降低有关，该酶舒张过程中控制肌浆网Ga+的水平，所以患者在运动时心脏的收缩可出现异常。此外，在运动时，心率加快，从而引起左心室舒张期充盈时间减少，在生理条件下，可以通过改善舒张功能和增加静脉回流来维持甚至增加舒张期的充盈量，最终增强左心室收缩功能。然而，SCH患者的左心室舒张速度减慢，严重损害了运动期间的心室充盈，最终导致左心室收缩功能障碍［9，26］。此外，SCH患者较高的TSH水平与左心室每搏量减少、心脏指数降低和全身血管阻力增加相关［27］，这可能是SCH引起收缩功能障碍的另一原因。

2.3 血管内皮功能障碍、动脉僵硬度增加 内皮功能障碍已被确定为心力衰竭患者未来心血管事件的独立预测因子，在静息状态时使心肌细胞舒张速度缓慢，运动状态时使心肌细胞舒张功能受限。TUREMEN等［28］的研究纳入37例SCH患者和23例健康对照者，使用血流介导的血管舒张功能（FMD）和硝酸甘油介导的非内皮依赖性舒张功能作为内皮功能障碍的指标，结果表明，与正常对照组相比，SCH组患者的FMD和硝酸甘油介导的非内皮依赖性舒张功能均降低，TSH与FMD的损伤相关。这项研究不仅揭示了SCH患者发生血管内皮功能障碍的风险增加，而且还表明了TSH在这一现象中的可能作用。最近一项荟萃分析旨在确定SCH患者的内皮功能是否受损，结局指标是颈动脉内膜中层厚度（C-IMT）、FMD。在此项荟萃分析中，有10项研究评估了SCH和FMD的相关性，总样本数达760例。23项研究评估了SCH和C-IMT的相关性，总样本数达1 521例。Meta分析显示，SCH与C-IMT的增厚和FMD的降低有关。此项研究证实，SCH和内皮功能障碍有关，这可能与TSH水平升高有关［29］。一项旨在评估SCH患者与动脉僵硬度之间关系的研究，共纳入83例未治疗的SCH患者和83例健康对照者，在此项研究中，与正常对照组相比，SCH组患者N末端脑钠肽前体、心—踝指数升高，此项研究表明，SCH可能是与动脉僵硬度有关的心血管事件的危险因素［30］。

此外，一项体外实验也证实，TSH通过与内皮细胞上的TSH受体结合，抑制一氧化氮合酶和前列环素的表达，诱导内皮素-1的表达，进而促进内皮功能障碍［31］。以上结论证实了SCH可以导致血管内皮功能障碍、动脉僵硬度增加，从而参与心力衰竭的发生发展。

2.4 全身性炎症 全身性炎症已被认为是心力衰竭的常见病理生物学特征。炎症与疾病的发生发展和并发症相关，并且可以预测不良的预后。肿瘤坏死因子（TNF-α）可诱导心肌肥厚及纤维化，导致扩张性心脏病患者严重的心功能紊乱，而敲除TNF-α可改善心肌肥厚及压力超负荷所致的心肌重塑［32］。IL-6被认为是心肌肥厚发展进程中的一个关键因素，在鼠小体内过表达IL-6以及IL-6受体可以导致向心性心肌肥厚、心肌纤维化、舒张功能紊乱，而且通过IL-6/gp130/JAK信号转导，可活化STAT通路，促使心肌肥厚和功能紊乱。在压力超负荷小鼠模型中，抑制IL-1的表达，可减少小鼠心肌肥厚，提高心功能，而激活IL-1通路可促使病理性肥大的发生发展。IL-10是一种抗炎因子，目前报道它可通过抑制NF-κB通路减少左心室压力负荷过重所致的心肌肥厚［33］。TUREMEN等［28］对37例SCH患者和23例健康个体进行研究发现，与对照组相比，SCH组患者IL-6、TNF-α和C反应蛋白这些炎症指标升高。SCH可能通过促炎作用进而参与心力衰竭的发生发展。

3 SCH相关心力衰竭的治疗

如上所述，SCH通过引起心脏结构功能的损伤、内皮功能障碍、动脉僵硬度、全身性炎症等多种途径进而参与心力衰竭的发生和发展。现有研究表明，甲状腺素替代治疗后，一些患者心功能参数能够恢复正常。但是关于甲状腺激素替代治疗对SCH患者有益的证据很少。MISHRA等［34］的研究纳入32例SCH患者和32例健康对照者，使用超声心动图评估心功能，结果显示，经过1年甲状腺素替代治疗后，SCH组患者DT、IVRT缩短，E/A值升高，该研究表明，甲状腺素替代治疗对SCH患者的心功能有一定程度的改善。随后，一项病例对照研究也证实，在甲状腺素替代治疗5个月后，SCH患者EF升高，二尖瓣口舒张早期峰值流速与二尖瓣环舒张早期运动速度峰值之比降低，MPI降低，GLS升高［25］。此外，甲状腺素替代治疗还可改善内皮功能、动脉僵硬度、全身血管阻力［35］。RAZVI等［36］进行的一项随机、双盲、交叉研究，纳入100例未经治疗的SCH患者，随机分配接受甲状腺素治疗或安慰剂治疗，随访3个月，与安慰剂组相比，SCH组患者FMD升高。该研究提示甲状腺素替代治疗可以改善内皮功能。

然而这种关联在65岁以上的老年SCH患者中并不明显。STOTT等［37］对SCH患者进行随机、双盲、安慰剂对照、平行分组研究，研究纳入737例65岁以上持续存在SCH的患者，将患者随机分配接受甲状腺素治疗或安慰剂治疗，中位随访时间为12个月，结果显示两组恶性心血管事件（心房颤动和心力衰竭）的发生率相似。该研究提示甲状腺素替代治疗对预防恶性心血管事件的发生没有积极作用。同样，在MOOIJAART等［38］于2019年发表的随机、双盲、平行分组研究中，未能在老年SCH患者中观察到甲状腺激素替代治疗的益处。GENCER等［39］对SCH患者进行随机、双盲、安慰剂对照研究，研究纳入185例65岁以上的轻度SCH患者，旨在探讨甲状腺素替代治疗对心功能的影响，主要结局指标是EF和二尖瓣口舒张早期峰值流速与二尖瓣环舒张早期运动速度峰值之比，次要结局指标是左房容积指数和收缩期肺动脉压，将患者随机分配接受甲状腺素治疗或安慰剂治疗，中位随访时间为18.4个月，结果显示两组主要结局指标、次要结局指标均无统计学差异，该研究提示对于轻度老年SCH患者，甲状腺素替代治疗对心功能无改善。需要重视的是，随着年龄的增长，TSH水平的轻微升高代表的是正常衰老，除非使用根据年龄界定的TSH范围，否则SCH的患病率可能会被高估，因此应当在年龄较小的亚组中观察甲状腺素替代治疗的获益情况。一项回顾性观察性研究发现，左甲状腺素治疗降低了40～70岁SCH患者致命和非致命性冠心病事件的风险［40］。

当前的指南将SCH分为2组：轻度SCH（TSH 4.5～9.9 mIU/L）和 重 度SCH（TSH≥10 mIU/L），80%～90%的SCH患者属于轻度SCH。尽管临床上对于SCH的治疗持谨慎态度，但是研究发现接受甲状腺激素治疗的患者比例过高（15%～38%）。此外，在老年患者和绝经后妇女中过度治疗的风险尤其严重，其中过度治疗的风险包括房颤、骨质疏松、骨折等。因此临床上对于SCH的治疗一直存在争议。2013年欧洲甲状腺协会管理指南建议（ATA），应该对TSH＞10 mIU/L的年轻患者（年龄小于65岁）和TSH（4.0～9.9 mIU/L）有甲状腺减退症状的年轻患者进行甲状腺素治疗，对于年龄较大的个体，使用特定于年龄的参考范围来诊断SCH，对于80～85岁的老年轻度SCH患者，应当先以观察作为选择的策略。2019年发布了英国临床实践指南，该指南认为甲状腺激素治疗对所有的SCH患者都没有益处，特别是对无症状或具有非特异性症状的患者不应接受治疗。但是该指南的评论意见认为没有提供足够的证据来支持不推荐治疗的建议，应根据血清TSH升高的程度、症状、患者的喜好以及其他因素对治疗进行个体化，评估治疗的利弊。

4 总结

目前，大量研究肯定了SCH与心力衰竭之间的相关性，SCH对心力衰竭的影响涉及心脏结构功能的损伤、内皮功能障碍、动脉僵硬度增加、全身性炎症等多种机制。甲状腺激素替代治疗不仅可以逆转心功能参数的改变，还可改善内皮功能、动脉僵硬度、全身血管阻力。

甲状腺功能不全是心力衰竭的合并症，甲状腺素替代治疗只能在某些亚组中提供益处，例如年龄较小或罹患心血管疾病风险较高的患者。因此笔者建议应该对需要整体获益的一部分SCH患者进行治疗，尤其是合并有高血压、糖尿病、高血脂、动脉粥样硬化、代谢综合征、冠心病的患者。尽管有临床实践指南对SCH的治疗提出了具体建议，但由于缺乏大型随机试验，因此尚存在较大的知识空白。需要进一步明确甲状腺素替代治疗对预防SCH患者心力衰竭风险和改善预后的益处，并探索预防SCH患者心力衰竭风险增加的新途径。