栾孟晓 栾永

1清华大学医学院（北京 100083）；2大连医科大学附属第一医院（辽宁大连 116011）

疼痛是一种不愉快、多层面的感觉和情感体验，与实际或潜在的组织损伤相关，涉及身体、情感和社会心理等因素，也是最常见的就诊原因之一。全球范围内，约五分之一的患者经历过疼痛，其中大约一半属于慢性疼痛［1］。慢性疼痛可能导致患者焦虑、抑郁、睡眠障碍。疼痛不仅会对个人的身体和精神造成损害，还会增加社会的财政负担，这一影响将随着人口老龄化的进展而加剧。疼痛的生理学机制复杂，它是一种主观感受，不同的人对疼痛的感觉和严重程度都不相同，因此较难评估和治疗。与疼痛的广泛性和危害性形成鲜明对比的是，目前的疼痛治疗手段相对有限。在原发性疼痛的患者中，近半数的患者感到治疗后疼痛缓解效果不佳，且许多止痛药具有明显的毒副作用，如肝损伤、呼吸抑制和成瘾等［2］。因此，研发针对特定靶点的新疗法，增强镇痛药物疗效，减少剂量和毒性具有重要的临床意义和社会效益。

纳米技术在过去几年里虽然有过一些尝试，但尚未在疼痛治疗领域获得广泛应用，不过随着纳米技术的迅速发展，纳米医学技术有望在疼痛治疗中发挥重要作用。新型纳米材料可以作为药物载体，靶向作用于特定的组织、细胞以及对刺激敏感的细胞器；也可以制成纳米元件，用于检测疼痛介质来源。纳米颗粒药物载体可以减小镇痛药物的使用剂量，延长镇痛的时间，提高治疗效果。

1 已有的疼痛治疗手段及治疗的新靶点

对慢性疼痛的治疗通常从低风险、非阿片类镇痛药开始，如对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药（NSAIDs）和辅助药物（如抗抑郁药、抗惊厥药和皮质类固醇）等［3］。当伤害性症状加重或非阿片类镇痛方案效果不理想时，通常采用阿片类药物。阿片类药物是治疗非神经病理性疼痛最有效的止痛药。虽然阿片类药物能有效缓解急性疼痛，但长期使用会导致严重的副作用。当其它药物不能缓解疼痛或避免副作用时，可使用神经阻滞治疗慢性疼痛，包括硬膜外和周围神经阻滞。局部麻醉药、类固醇类和神经毒素是较常用的神经阻滞用药。经皮神经电刺激（TENS）是一种非药理学的镇痛方法，其机制是通过施加温和电流以激活中枢神经系统产生内源性抑制［4］。

最近的研究针对新的疼痛靶点展开，包括对离子通道、疼痛受体和炎症介质的特异性靶向作用等。如电压门控钠离子通道、神经生长因子（NGF）及其受体［5］、核内体［6］、嘌呤能P2X 受体通道和血管紧张素Ⅱ受体等［7］。

2 纳米技术在疼痛治疗中的应用

纳米医学旨在应用纳米技术提高药物的疗效和安全性，如将裸药物封装在生物相容性纳米载体中，如纳米颗粒、脂质体、胶束和树状大分子。纳米微粒给药系统（NDDSs）的设计参数包括尺寸、形状、表面电荷和载药量等，可优化这些参数以延长药物循环，或针对特定组织或亚细胞器给药；可以借助细胞穿透肽或配体将NDDS 表面功能化，从而穿越血脑屏障将治疗药物递送至中枢神经系统；可以通过调节空间定位提高药物疗效，并减少剂量和副作用；还可以通过使用含有多种镇痛剂的纳米载体或靶向疼痛信号受体的小分子来增强药物疗效。目前，NDDSs 正逐渐应用于全身、局部、神经病理性以及疾病相关疼痛的治疗，可降低药物成瘾风险。治疗用的纳米颗粒也被用来检测疼痛的来源。

2.1 用于镇痛的纳米微粒给药系统用于镇痛的纳米颗粒药物递送系统作为药物载体和靶向分子可以缓解全身性、神经病理性和炎症相关疼痛，包括传统上认为非常危险的神经毒素，借助NDDSs也可以将其开发为新的局部麻醉候选药物。

2.1.1 针对全身疼痛在常规疼痛治疗中，药物的释放是不受控制的。每天分几次服用，通常能够达到并维持足够的血浆浓度，但这种间歇性的给药方式会引起血浆中药物浓度的波动，可能低于有效浓度或超过毒性阈值。

自20世纪90年代以来，脂质体和聚合物纳米粒子已被用于封装阿片类药物以延长药物释放（ER）并降低全身毒性。两种ER 吗啡NDDSs：Depodur 和Avinza 已获得FDA 批准并商业化［8］。Depodur 使用一种多泡脂质体递送系统，包含许多装有药物的非同心水室。单次硬膜外注射Depodur的镇痛效果可持续48 h。口服式Avinza 含有ER吗啡胶囊，胶囊为专利微球，由可被胃肠液溶解的甲基丙烯酸铵共聚物组成。药物溶液随后扩散至胶囊外，维持血浆中的药物水平长达24 h。ER 阿片类药物具有稳定血浆药物水平等优点，但存在误用和滥用，且药物耐受性使其安全性和镇痛效果等问题进一步复杂化。因此越来越多的研究着眼于一些滥用可能性较低的治疗药物上。

脑啡肽（ENK）是一种神经肽镇痛剂，这种内源性神经肽优先结合δ-阿片受体，相比于μ-阿片受体，被滥用和产生耐受性的可能性较小。动物实验表明，静脉注射LENK 角鲨烯纳米颗粒比吗啡具有更强的抗痛觉过敏作用，而不会引起药物耐受。此外，使用聚集纳米颗粒的微粒制剂，经由鼻腔给药可将LENK 角鲨烯准确地递送到大脑［9］。

为替代阿片类药物在临床使用，新型止痛药物正在开发中，其靶点包括肾上腺素能受体、大麻素受体和5-羟色胺受体。在小鼠神经病理性疼痛模型中试用含有合成大麻素CB13 的纳米颗粒，口服一剂便可取得长达11 d 的镇痛效果。多孔二氧化硅纳米颗粒（MSN）具有双层表面（内部圆柱形孔和外部颗粒表面），因此非常适合全身和局部输送，从而实现药物的多级输送。搭载了大麻素Δ9-THC 和促甲状腺素衍生多肽ARA290 的MSN 可持续缓解全身神经病理性疼痛。THC-MSN-ARA290纳米复合物代表了一种组合传递系统，其中THC扩散到血液循环中，而ARA290 在谷胱甘肽触发二硫键断裂时被释放，对小鼠热痛觉过敏和机械性痛觉超敏模型进行两次腹腔内（IP）注射，镇痛作用可维持四周时间［10］。

2.1.2 针对神经病理性疼痛局部麻醉药（如利多卡因和普鲁卡因）广泛用于围手术期疼痛管理，通过阻断特定的神经通路发挥作用。NDDSs 可提高局部麻醉药的镇痛效果，ER 局部麻醉药已被开发用于延长镇痛效果，并可减少不良副反应。

用于术后镇痛的传统局麻药制剂的作用持续时间短，单次注射后持续不超过24 h。有几种方法将局部麻醉剂封装在聚合物纳米颗粒（如海藻酸钠、壳聚糖和共聚物）中，从而实现在体内的长期、稳定、持续缓释并增强麻醉效果。目前唯一获得FDA 批准的布比卡因脂质体Exaparel 也使用多泡脂质体递送平台，通过单次浸润减轻术后疼痛，有效时长可达3 d［11］。

已有多个随机对照试验证明Nav1.4 抑制剂拉莫三嗪对神经病理性疼痛治疗的有效性，但由于严重皮疹风险，其在神经病理性疼痛中的临床应用一直受限，并且因其非选择性分布在大脑以外的器官，药代动力学特征较差。借助转铁蛋白或乳铁蛋白将携带拉莫三嗪的纳米粒功能化，以增强血脑屏障对其的通透性，在部分坐骨神经损伤小鼠模型中应用，可以观察到纳米颗粒优先分布于大脑，且在非靶器官中的积聚减少，其中乳铁蛋白用作靶向配体的效果优于转铁蛋白［12］。

局部麻醉剂被注射到低位硬膜外用以缓解分娩疼痛。硬膜外用药的作用持续时间短，并可能产生副作用，如感染和神经损伤。固体脂质纳米粒（SLN）可作为硬膜外药物的载体，通过可控释放可使其寿命延长一倍，并减少副作用。与游离的利多卡因相比，将利多卡因搭载于SLNs，具有更有效的感觉和运动阻滞作用，且持续时间更长。然而，SLN 的毒性尚未得到充分验证。目前正在进行的用于递送硬膜外药物的纳米颗粒的研究，旨在减少运动无力和全身吸收，优化受控释放，并减少产生镇痛效果所需的剂量［13］。

借助NDDSs 可以安全地使用原本具有毒性的镇痛药物。例如，传统的局部麻醉药是非特异性的Nav 通道阻滞剂，虽然相对罕见，但这类药物一旦“泄漏”到心血管系统或中枢神经系统中，便会导致危及生命的全身毒性。神经毒素也是一种有效的特异性Nav 阻滞剂，其并发症较之传统的局部麻醉药稍轻（如肌肉麻痹）。胍毒素、河豚毒素（TTX）和虎耳草毒素（STX）都是Nav 阻滞剂，与其他局部麻醉剂联合使用时可协同延长镇痛时间，这些神经毒素的临床应用因其全身毒性而受限。一种避免这种毒性的方法是缓慢释放治疗剂量。将TTX 与聚（三醇二羧酸）-co-PEG（TDP）结合，可在大鼠坐骨神经中实现数小时到3 d 的神经阻滞，具体取决于剂量。TTX 的释放可通过调节TDP 聚合物的亲水性来调节［14］。

2.1.3 针对慢性疼痛非甾体抗炎药和对乙酰氨基酚在低剂量使用时通常是安全的，但长期使用会对胃和肝脏产生副作用。乳蓟提取物水飞蓟素由于其抗氧化、抗炎和抗纤维化作用而显示出保肝特性。水飞蓟素纳米颗粒通过纳米沉淀法捕获对乙酰氨基酚，且经腹腔注射后，机体可合成谷胱甘肽以对抗肝损伤。在对乙酰氨基酚诱导的肝毒性动物模型中，即使在确定肝坏死后给药，也没有出现实验对象死亡的现象。类似的基于NDDS 的方法可以减少长期使用NSAIDs 治疗慢性疼痛的副作用。

骨关节炎是一种以慢性疼痛为特征的软骨和骨骼疾病。大多数骨关节炎药物旨在缓解这种疼痛。骨关节炎通常采用非甾体抗炎药、环氧酶-2抑制剂或MAPK 抑制药物等实验疗法进行治疗。使用表面带有正电荷的纳米载体（直径＜40 nm），例如胶束和树枝状大分子，可以将这些药物靶向输送至软骨基质和软骨下骨组织。而将药物靶向输送到软骨表面、滑膜、关节腔或髌下脂肪垫则需要更大的纳米颗粒（直径＞60 nm）［15］。

慢性疼痛的其他来源包括来自细胞内的受体信号，如GPCR 级联。内吞神经激肽1受体（NK1R）是中枢和外周神经系统中一种介导疼痛的GPCR，为慢性疼痛的治疗提供了新的靶点。搭载了NK1R拮抗剂aprepitant 的pH 响应性纳米粒将药物输送到酸性核内体环境中以阻断NK1R 信号。在伤害性疼痛、神经病性疼痛和炎症性疼痛的动物模型中，与使用游离药物的标准疗法相比，这些纳米颗粒展现出更强大、更持久的止痛效果［16］。

2.1.4 针对局部疼痛创伤、手术和疾病导致的局部疼痛通常采用非甾体抗炎药治疗，但疼痛加剧时通常换用阿片类药物。NDDSs 可以靶向特定的疼痛受体，治疗局部疼痛的潜在来源。

用单克隆抗体或抗体片段使脂质体（免疫脂质体）功能化是一种常用的靶向给药策略，可减少给药剂量从而减少副作用。例如，通过静脉注射抗细胞内粘附分子1（ICAM-1）免疫脂质体，可将止泻药洛哌丁胺转化为第一种外周选择性镇痛药。在大鼠局部炎症模型中，这种NDDS 仅在周围炎症组织中显示出镇痛和抗炎作用。对于偏头痛的治疗，GIROTRA 等［17］将GPCR 激动剂舒马曲普坦和佐米曲普坦封装在各种纳米粒（壳聚糖固体脂质、载脂蛋白E-牛血清白蛋白）中，以增强靶向性。

转移癌常常引起剧烈疼痛，且治疗成功率很低。30%～50%接受积极治疗的肿瘤患者和70%～90%的肿瘤晚期患者均经历过慢性疼痛。前列腺癌倾向于转移到骨骼，并会导致顽固性疼痛。GDOWSKI 等［18］开发了阿仑膦酸结合聚乙酸羟基乙酸共聚物-卡巴唑纳米颗粒，用于靶向治疗转移性骨痛。在小鼠骨肿瘤模型中，靶向纳米颗粒治疗组比游离药物治疗组表现出更少的疼痛、更低的肿瘤负担和更好的骨结构维护，并减少了并发症。

2.2 外部刺激反应性NDDSs传统的疼痛治疗依赖于药物的持续性释放来维持药理学效果，直到有效荷载耗尽。大多数NDDSs 旨在延长治疗效果；而另一种方法是使用外部刺激反应性NDDSs，允许药物按需释放。

目前对围手术期和其他急性疼痛的治疗依赖于阿片类药物和局部麻醉剂。通过使用光、热、超声、磁场和电场等刺激，可以控制药物释放的位置和时间，以最大限度地提高疗效，减少阿片类药物的使用，从而将副作用降至最低。例如，通过已知的疼痛昼夜节律活跃期来伺服给药；此外，还可通过设计使纳米颗粒聚集在目标靶点上，按需给药，实现精准疼痛管理［19］。

神经阻滞是踝关节手术的常用麻醉方法，用于术前镇痛，以减少中枢敏感性、术后疼痛和止痛药用量。超声引导技术已经成为区域麻醉或周围神经阻滞的金标准，然而，这种阻滞方法仍然可能引起灾难性的并发症，如神经损伤、导管感染等，时空控制的镇痛方式显然具有明显优势。在概念验证研究中，静脉注射含罗哌卡因和布比卡因的MNP 复合物，然后在脚踝处使用磁铁，能够显著提高局部镇痛效果，但这些研究尚缺乏正式的毒性评估，因此在临床应用尚需要进一步论证［20］。

2.2.1 光响应NDDSs光作为一种非侵入性的外源性触发器，可以实现多种药物的精确时空控制式给药。光激活NDDSs 包含具有不稳定键的光敏分子，这些不稳定键在紫外线（UV）、可见光或近红外（NIR）光照射下发生光化学裂解。近红外触发的NDDSs 已经开发出来，因为近红外可以实现比紫外线或可见光更深的组织穿透。近红外触发NDDS 的机理包括光敏剂脂质体的光动力反应和等离子体纳米粒子的光热效应。

RWEI 等人开发了装载TTX 和光敏剂的NIR光触发脂质体，实现了脂质体脂质的过氧化，并在730 nm 辐射下释放药物。在大鼠坐骨神经注射后，这种NDDS 表现出持续14 h 的可调按需局部镇痛作用。用与光敏剂相同的近红外波长激发的金纳米棒的附加系链增强了该系统的光敏性和重复性。DE SOLORZANO 等［21］将硫化铜纳米颗粒在近红外激发下的光热效应和端胺共聚物P 的热响应行为结合，实现了近红外激发后布比卡因的重复按需释放。该共聚物可被二硫化物功能化，以结合金纳米粒子。

近红外触发的NDDSs 也已应用于患者控制的经皮镇痛系统。由聚已内酯、等离子六硼化镧纳米颗粒和利多卡因组成的微针可以通过改变辐射持续时间或激光的开闭以脉动或程序化方式释放药物。

使用近红外光进行触发，存在的一个限制是其组织穿透能力仅为1～5 mm，穿透进入深层会有细胞毒性和灼伤的风险。此外，光响应NDDSs由光照的强度和位置控制，然而由于组织厚度、组织类型、肌肉与脂肪的比率以及受影响区域的体毛数量等因素，不同患者之间的光穿透深度可能存在差异。

2.2.2 超声响应NDDSs超声非常适合作为非侵入性外部触发器，与NIR 相比，它可以穿透更深层组织，触发响应性NDDSs。Rwei 等人已经证明，当借助脂质体进行超声触发递送麻醉药物时，可以通过不同的超声参数控制神经阻滞的时间、强度和持续时间。有声波作用时，封装的声致敏剂原卟啉IX（PPIX）产生与脂质体膜反应的活性氧，导致TTX 释放。脂质体PPIX-TTX 在大鼠体内诱导持续8 h 以上的初始神经阻滞；随后的声波作用可再次产生两次神经阻滞，分别持续0.7 h 和0.2 h。脂质体DMED 和脂质体PPIX-TTX 联合给药可将初始神经阻滞显著延长至35 h。因为麻醉的持续时间取决于声波作用的程度和强度，进一步开发类似的NDDSs，可以通过更短或更长的初始神经阻滞或更多的可触发事件实现超声触发局部镇痛。这种控制将提供按需、个性化的疼痛治疗。超声具有较好的安全性和深层组织穿透性，被视为一种传输效率较高的控制方法，但与其它方法相比，它存在空间分辨率较差的缺点［22］。

2.2.3 磁场响应NDDSs利用磁性纳米颗粒（MNPs）靶向递送化疗药物已经在动物和人类身上实现。MNPs 通过控制热疗（磁铁矿、磁赤铁矿和铁氧体）、机械变形和磁引导来改善治疗的时空定位。在混合NDDS 方法中，海藻酸钠基铁凝胶和壳聚糖基纳米颗粒可在磁刺激下诱导孔隙形成和药物释放［23］。

2.3 纳米材料用于检测疼痛分子来源准确地锁定疼痛来源可以使疼痛治疗达到事半功倍的效果，然而，目前的技术尚无法精确找到疼痛源头，且检测耗时费力。如果能够研发一种即时检测系统，准确有效地确定疼痛来源，并简化定位流程，将缩减长达数周的测试时间。研究人员正逐渐阐明疾病状态下疼痛的生物标志物，如神经性疼痛中的基质金属蛋白酶（MMPs）、骨关节炎中的IL-6、腰痛中的各种血清标志物、纤维肌痛中脑脊液中的细胞因子IL-6 和P 神经肽［24］。

2.3.1 疼痛标记物的多重检测与癌症生物标记物同理，使用纳米技术可以实现疼痛生物标记物的多点即时检测。量子点纳米颗粒（Qdot）具有调谐的光学性质，非常适用于疼痛检测。具有不同直径、发射光谱和抗体基序的生物共轭量子点可以确定患者样本中的疼痛源。在基于Qdot 的独特荧光特征的即时检测模型的独特之处在于，它可以在一次测试中快速检测多种生物标志物和疼痛源，减少不必要的全身治疗［25］。

2.3.2 神经病理性疼痛的定位神经病变常常引起神经病理性疼痛，如轴突连续性中断引起的外周敏化、糖尿病等相关疾病造成的神经损伤。神经病理性疼痛的诊断和治疗需要对神经病变部位或疼痛源进行定位，然而目前神经病理性疼痛的临床测定依赖于问卷调查和电诊断测试。纳米颗粒是唯一适合确定病灶来源的标记物，因为它们可以修改到具有高水平生物标记的目标区域并成像。使用纳米粒子定位病变的最大障碍是如何筛选出特异性生物标记物。

最近，Husain 等［24］阐明了使用纳米颗粒通过靶向MMPs 定位引起神经病理性疼痛的病变的可行性和有效性。MMP在神经损伤后数量上调，并在20 d 内保持较高的水平，以维持神经炎症状态。为了验证MMP 数量上调是外周和脊柱损伤的生物标志的假设，该研究组在脊神经结扎模型中使用磁靶向MMP-12。MRI 扫描结果和组织学研究显示，MMP-12 靶向探针在病变处有明显的摄取。IONP 探针在体外稳定且无毒，有望成为临床确定神经病理性疼痛源的生物标记物。其他在受损神经中过度表达的蛋白质，如水通道蛋白-4、白细胞介素1，可以使用类似的方法进行靶向定位［26］。

2.4 纳米材料在疼痛治疗中的未来应用精确的疼痛治疗需要确定疼痛的位置和来源。使用生物标记物来定位疼痛的来源将是该领域的一个重大突破，因为它可以针对局部而不是全身进行治疗和管理，这将减少药物剂量、副作用以及细胞毒性。另一个新的和有吸引力的领域是通过靶向细胞内信号分子来治疗疼痛，从源头上减轻伤害和神经病变。纳米颗粒在这项工作中起着至关重要的作用，因为它们可以针对受体进行靶向治疗，并实现药物在受体位置的受控释放。正在研发中的MAPK 抑制剂等化合物可用于治疗多种慢性疼痛，但它们不能用于全身给药。

2.5 疼痛介质清除剂急性疼痛可以诱导和强化分子介质的聚集，进而引起免疫激活和中枢敏化，加重急性疼痛并可引起慢性疼痛。使用相关介质的清除剂可以提高疼痛治疗效果。清除剂是一种治疗性免疫调节纳米材料，设计独特，用于主动清除过量的分子介质以减轻慢性疼痛。清除剂因其特殊的结构和作用机制，在慢性疼痛和炎性疼痛的治疗方面前景广阔。两种最有前途的清除剂是核酸结合清除剂（NAB）和活性氧清除剂（ROS 清除剂）。

2.5.1 核酸结合清除剂核酸结合清除剂（NAB）可清除导致慢性炎症和疼痛的DAMP 和PAMP，从而减轻炎症和疼痛。这些清除剂并非治疗疼痛症状，而是通过去除导致Toll 样受体（TLR）过度表达来消除疼痛。这种方法的独特之处在于，免疫反应以剂量依赖性方式降低，可以消除过度激活，而不影响基本的、健康的活化。

2.5.2 活性氧清除分子活性氧是细胞功能（如氧化磷酸化）的副产品，是细胞间信号和病原体防御中的二级信使。在病理条件下，过量的ROS 会导致炎症、细胞和组织损伤以及疼痛。升高的ROS 使脊髓中NMDA 受体磷酸化，导致中枢敏化，这是一种持续的高反应性状态，该状态下痛阈降低，产生慢性疼痛。在神经病理性疼痛模型中，减少ROS 能够快速有效地逆转中枢敏化，具有显著的镇痛效果。

活性氧清除剂包括α-苯基N-叔丁基硝酮（PBN）、5，5-二甲基吡咯啉N-氧化物（DMPO）、2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧基（TEMPO）、4-羟基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基（TEMPOL）和维生素E。PBN 和DMPO 是最有效的ROS 清除剂，它们与自由基发生共价反应，产生稳定的化合物。然而，这些活性氧清除剂是非特异性的，缺乏自我推进能力，并且具有细胞毒性，限制了临床转化应用。下一代活性氧清除剂将解决这些问题，以提高效率和生物相容性［27］。

3 小结

纳米医学已成为治疗研究的一个重要领域，但在疼痛治疗方面才刚刚起步。随着纳米材料和纳米颗粒的应用，可以在分子水平靶向改善疼痛治疗效果，减少镇痛药物剂量，提高长期疗效和安全性。此外，纳米颗粒还可以用于检测疼痛分子来源。清除剂代表了一种积极的治疗方法，通过去除引起疼痛和疼痛敏化的分子来治疗疼痛。将纳米技术应用于新的分子疼痛靶点和检测疼痛的分子来源，代表着纳米技术用于疼痛治疗的前沿领域。