胡丹丹

广州市妇女儿童医疗中心（广东广州 510623）

神经系统疾病是指发生于中枢神经系统、周围神经系统、植物神经系统的以感觉、运动、意识、植物神经功能障碍为主要表现的疾病。疫苗接种是预防和控制儿童各种传染性疾病最有效的方法。观察性研究和数学模型显示，与接种了疫苗的同龄人相比，未接种疫苗的儿童感染疾病的风险更高。水痘风险约增加至9 倍，麻疹高达35 倍，百日咳则为6～28 倍[1]。神经系统疾病种类繁多、病情复杂，以及既往疫苗接种相关的不良事件，使医务工作者和家长对这类儿童实施免疫接种产生了疫苗犹豫。实际上，疫苗接种并不会加重已稳定的神经系统疾病儿童的病情，也不会对其最终预后产生不良影响。鉴于神经系统疾病儿童医院就诊次数较正常同龄儿童多，交叉感染的机会也比正常儿童多，免疫接种对这类儿童显得格外重要。

1 神经系统疾病儿童免疫接种现状

韦茹等[2]通过对免疫咨询门诊213例特殊健康状态儿童病历进行分析，总结出推迟免疫接种的疾病病种中神经系统疾病占58.8%。相当多的儿童因热性惊厥、癫痫、精神运动发育迟缓甚至肌张力异常或脑外间隙增宽等原因被建议推迟接种或不建议接种。Li等[3]回顾研究了4 525例特殊健康状态儿童，其中神经系统疾病占免疫咨询门诊的30.3%。吴兆芳等[4]对脑瘫儿童研究显示，脑瘫儿童的建卡率、卡介苗及乙肝疫苗首针及时接种率达95%，而乙肝疫苗全程接种率为60%，卡介苗、脊髓灰质炎疫苗、百白破疫苗、麻腮风减毒活疫苗四苗全程接种率为54.7%。脑瘫儿童的疫苗接种率明显低于国家标准。神经系统疾病儿童在接种百白破疫苗以及脑炎相关疫苗如流脑疫苗、乙脑疫苗更为困难[5]。

2 免疫接种相关的神经系统反应

随着中国扩大免疫规划的进展，公众对疑似预防接种异常反应(adverse events following immunization，AEFI) 越来越关注，尤其是严重的神经系统反应。

2.1 免疫接种相关的神经系统反应发生情况

我国疑似预防接种异常反应监测（2018 年）显示，所有疫苗相关的神经系统反应极其罕见，其中热性惊厥、抽搐、吉兰-巴雷综合征（Guillain-Barré syndrome，GBS）、急性播散性脑脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）、脑炎和脑膜炎、疫苗相关麻痹型脊灰（vaccine-associated paralytic poliomyelitis，VAPP）及其他神经系统反应报告发生率（/10万剂）分别为0.05、0.01、0.002、0.001、0.002、0.01、0.01[6]。国内研究显示，热性惊厥发病率为3%～10%[7]，提示疫苗接种后发生热性惊厥的概率较儿童热性惊厥的自然发病率没有增加。疫苗接种后发生的GBS 报告发生率为[（0.01～0.19）/100万剂]，全病因的GBS发病率（0.6/10万人～1.9/10万人），提示疫苗接种后发生GBS 的概率远低于GBS自然发病率[8]。一项于2003年至2009年在丹麦进行的基于378 834名儿童的大型队列研究显示，接种疫苗后与未接种疫苗的儿童相比，患癫痫或诱发癫痫的风险与差异无统计学意义，即免疫接种的儿童癫痫发作风险并未增加[9]。

2.2 免疫接种后神经系统反应相关的疫苗分析

目前已有热性惊厥与部分疫苗，如23价肺炎球菌多糖疫苗（PPV 23）、麻腮风减毒活疫苗（MMR）之间关系的研究文献提示，热性惊厥对儿童后续发育、发展无不良后果。曾有文献报道，婴幼儿有癫痫史或有癫痫家族史，在接种全细胞百日咳疫苗后发生癫痫的危险性升高。无细胞百日咳疫苗代替全细胞百日咳疫苗，显著降低了与百日咳疫苗存在时间关联的脑病、婴儿痉挛等神经系统疾病的发生率[10]。目前我国使用的国家免疫规划疫苗是白喉类毒素-破伤风类毒素-无细胞百日咳联合疫苗（DTaP），疫苗中的神经组织物质因有引起接种后的中枢神经系统不良反应的可能性，鉴于鼠脑流行性乙型脑炎灭活疫苗(JE-MB，JE-VAX)有引起疫苗相关的神经紊乱病例[11]，目前已停止使用。我国目前使用的为乙型脑炎减毒活疫苗（JE-L）和乙型脑炎灭活疫苗（JE-I）。

除美国1976 年报道的接种全病毒流感疫苗与GBS 的关联性较强外，目前无明确证据表明现有流感疫苗接种（我国使用的流感病毒裂解疫苗、亚单位疫苗、鼻喷剂三价减毒活疫苗）有增加GBS 患病的风险。

3 神经系统疾病儿童免疫接种风险及预后

Top等[12]对癫痫儿童预防接种后癫痫的发作风险研究显示，预防接种不会增加癫痫儿童的发作风险。Baxter等[13]对415例GBS儿童进行了回顾性研究，未发现有接种疫苗后引起GBS风险增加的证据。一项回顾性病例对照研究纳入了452例有脑病和相关疾病的儿童，结果显示DTaP和MMR与疫苗接种后脑病风险增加无关[14]。

Tartof 等[15]通过对3 348 例热性惊厥儿童的病例资料进行总结，显示疫苗相关的热性惊厥与非疫苗相关热性惊厥在预后方面并无差别，疫苗相关热性惊厥不会增加神经发育残疾的风险。虽然部分婴儿严重肌痉挛癫痫（Dravet综合征）接种疫苗存在诱发癫痫的风险，但一般不影响患儿的远期预后[16]。

4 神经系统疾病儿童免疫接种禁忌证

国内疫苗说明书将严重慢性疾病、未控制的癫痫和进行性神经系统疾病列为接种禁忌证，将家族或个人有惊厥史、癫痫史列为慎用情况。社区卫生服务中心进行疫苗接种前多由公卫医师进行健康筛查。由于公卫医师对临床疾病知识欠缺，对一些慢性疾病，特别是神经系统疾病的严重程度不能作出明确判断，因此将存在神经系统疾病的儿童往往视为不适宜接种对象。国家卫生健康委员会于2021年2月下发《国家免疫规划疫苗儿童免疫程序及说明》第三部分明确指出：单纯性热性惊厥史、癫痫控制处于稳定期，病情稳定的脑部疾病不作为疫苗接种的禁忌证[17]。

5 7种主要神经系统疾病儿童的免疫接种策略

神经系统的脑部疾患是指脑病、脑炎、脑部影像学异常等。脑病是由于各种因素导致的脑功能障碍，如炎性脑病、脓毒症相关性脑病、代谢性脑病、免疫相关性脑病、中毒（毒物）性脑病、缺氧缺血性脑病等。可以明确病因且明确靶向脑实质的称脑炎，如病毒性脑炎、自身免疫性脑炎、中枢性脱髓鞘性脑炎等。脑部影像学异常包括头颅B超、CT、MRI等报告显示异常结构或发育不良等。神经系统的脊髓病变可因创伤、自身免疫性、感染性、肿瘤性、血管性及遗传性退行性疾病引起，包括吉兰-巴雷综合征、脊髓炎、视神经脊髓炎等。脑病进展期、脑炎急性感染期、脊髓损伤急性期不宜接种疫苗；脑病恢复期、后遗症期，脑炎治愈后，先天性神经系统发育不全、脑血管畸形都不是疫苗接种的禁忌证。

5.1 脑性瘫痪

我国目前约有脑瘫(cerebral palsy，CP)儿童600万，并以每年4.6万的速度递增，已成为严重的公共卫生问题[18]。CP 的特征是永久性非进展性脑部疾患，即脑损伤是静态的，不会一直恶化。因此，对CP儿童进行免疫接种是安全的，CP儿童可以按免疫程序接种疫苗[19]，包括康复治疗期间。免疫接种能保护CP儿童，减少交叉感染风险及降低感染严重程度，改善儿童生活质量。值得注意的是，癫痫是CP常见的共患病之一，发生率为35%～62%。合并癫痫的CP儿童按“癫痫”免疫接种意见执行。然而，当初步诊断为CP的儿童出现运动能力或智力倒退时，需考虑存在中枢神经系统基础性疾病可能，此时不宜接种疫苗，建议神经康复科就诊，积极寻找病因，专科治疗。

5.2 热性惊厥

热性惊厥（febrile seizures，FS）是婴幼儿最常见的神经系统疾病。单纯性FS绝大多数预后良好，很少引起脑损伤和遗留后遗症，原则上无疫苗接种禁忌。单纯性FS，或非频繁性发作的FS（半年内发作＜3次，且1年内发作＜4次），既往没有惊厥持续状态（持续惊厥超过半小时），本次发热性疾病痊愈后，可以按免疫程序接种各类疫苗[20]。

与在推荐的12～15 月龄时接种疫苗相比，在16～23 月龄接种第1剂含麻疹病毒成分疫苗的儿童在接种后7～10 日发生FS 的风险似乎有所升高，突显了按时接种第1 剂疫苗的重要性[21]。Duffy 等[22]研究显示，疫苗联合接种会增加FS 的风险，如流感疫苗与肺炎疫苗联合接种、流感疫苗与无细胞百白破疫苗联合接种。推荐单纯性FS儿童按免疫程序预防接种，建议每次接种1剂次。复杂性FS儿童，如6个月及以上无惊厥发作，可以按免疫程序预防接种，每次接种1剂次。

5.3 癫痫

癫痫也是最常见的神经系统疾病之一。我国儿童癫痫的发病率为4.4‰～7‰[23]。癫痫的临床表现复杂多样，大多数癫痫经过规律治疗能够得到良好控制。癫痫已控制（6 个月及以上无癫痫发作，无论是否服用抗癫痫药物）的儿童，可以按免疫程序接种各类疫苗。若再次出现癫痫发作，暂停免疫接种。近6 个月内有癫痫发作的儿童建议暂缓接种疫苗。值得注意的是，既往接种百日咳疫苗（无细胞或全细胞百日咳疫苗）后7天内出现脑病者（包括抽搐），视为接种含百日咳成分疫苗的禁忌证。

国际抗癫痫联盟专家共识指出，目前尚无证据提示癫痫疾病将特异性升高新冠疫苗接种后出现不良反应的风险，但对于癫痫患者而言，感染新型冠状病毒所带来的风险远远高于注射新冠疫苗可能带来的不良反应。

5.4 中枢神经系统感染性疾病

中枢神经系统(central nervous system,CNS)感染性疾病是指病原微生物侵袭CNS的实质、脑膜及血管等引起的急性或慢性炎症性或非炎症性疾病。CNS感染急性期或进展期儿童不宜接种疫苗；CNS感染恢复期儿童，建议前往免疫接种咨询门诊评估；CNS感染儿童痊愈后或后遗症期可以按免疫程序接种各类疫苗。

5.5 自身免疫性脑炎

自身免疫性脑炎(autoimmune encephalitis，AE)是指一类由自身免疫机制介导的脑实质弥漫性或多发性炎性病变导致的神经功能障碍。AE儿童感染的风险比一般人群高，而且感染后病情更严重。AE儿童更需要通过接种疫苗来预防各类传染性疾病。AE急性期（活动期）暂缓接种各类疫苗；缓解期建议前往免疫接种咨询门诊评估后决定是否接种疫苗。因AE 儿童本身存在一定复发的风险，因此在预防接种的过程中需注意疾病本身治疗和随访的情况，以免出现疾病复发与预防接种后的不良反应造成偶合事件。

5.6 中枢神经系统肿瘤

CNS肿瘤包括脑和脊髓的非恶性肿瘤与恶性肿瘤。原发性CNS恶性肿瘤是第二常见的儿童恶性肿瘤，仅次于血液系统恶性肿瘤，且是最常见的儿科实体器官肿瘤。CNS肿瘤为儿童癌症死亡的主要原因，其死亡率超过急性淋巴细胞白血病。对于外科手术干预治疗后的CNS 肿瘤儿童，①术后3 个月无严重并发症，无需放疗、化疗、免疫抑制治疗，可以按免疫程序接种各种疫苗。②CNS肿瘤术后需要化疗或放疗的儿童：未完成初始免疫计划的儿童，在放疗、化疗及免疫抑制的间歇期和维持期可以接种非活疫苗，但由于患儿免疫功能可能受损，疫苗的免疫应答可能达不到最佳效果；对于减毒活疫苗，在化疗结束3个月后，或抗B淋巴细胞免疫治疗6个月后，评估患儿免疫功能恢复正常后再考虑接种。对于已完成初始免疫计划的儿童，在化疗结束3 个月后或抗B淋巴细胞抗体（如利妥昔单抗等）治疗结束6个月后，应检查抗体滴度，血清学阴性儿童可选择复种部分疫苗，如乙型肝炎疫苗、百白破疫苗、甲肝灭活疫苗等。

5.7 吉兰-巴雷综合征

吉兰-巴雷综合征是一种免疫介导的急性多发性神经病，常表现为由前驱感染诱发的急性单相性瘫痪性疾病，是导致健康婴儿和儿童急性弛缓性麻痹的最常见原因。鉴于流感病毒感染后发生GBS的风险是接种流感疫苗后发生GBS 的风险的数倍，对于6 周内发生过GBS 的儿童，应权衡疫苗接种后GBS发生的风险与流感病毒感染可能引起的并发症和死亡，建议前往免疫接种咨询门诊评估。

6 结语

国家卫生健康委员会在总结近年来我国预防接种异常反应监测结果的基础上，并参考国内外相关政策和文献，组织制定的《预防接种异常反应补偿范围参考目录及说明》（2020 年版）中将含麻疹/腮腺炎/风疹三种成分的疫苗在接种5～15天发生的脑病或脑炎，季节性流感疫苗接种后3～42 天发生的GBS 列入疫苗损害所致异常反应参考范围。在《国家免疫规划疫苗儿童免疫程序及说明》（2021 年版）第三部分明确指出，病情稳定的脑部疾病不作为疫苗接种的禁忌。综合以上文件以及临床数据，我们建议，控制良好的癫痫、脑性瘫痪、临床已治愈的中枢神经系统感染（包括仍有影像学异常）、脑病后遗症等，是可以按免疫程序接种疫苗的。所谓“与脑相关疫苗”如流脑疫苗和乙脑疫苗等不是接种禁忌疫苗。