张挺维 韦煜 叶定伟 朱耀

前列腺癌是全球第二常见的男性恶性肿瘤，也是男性癌症死亡的第六大原因[1]。积极探索和研究影响前列腺癌发生发展的因素，对于防治前列腺癌具有重要意义。流行病学和家系研究证实前列腺癌有明显的家族聚集性，特别是在早发前列腺癌患者中，遗传因素扮演了重要的角色[2]。近年来，随着基因检测技术的不断普及，家族遗传性前列腺癌的遗传情况及其治疗筛查、预防等越来越受到关注。现就近年来家族遗传性前列腺癌在上述方面的研究进展综述如下。

1 家族遗传性前列腺癌发病特点

前列腺癌是一种高度异质性的疾病，同时也是最容易遗传的癌症之一，家族史是前列腺癌发展的公认危险因素之一，10%～15%的前列腺癌患者至少有一位亲属也受到前列腺癌的影响[3]。对超过44 000 对双胞胎的研究表明，同卵双胞胎和异卵双胞胎的前列腺癌发病一致率分别为21% 和6%，基于这一证据，约57%的前列腺癌风险可以由遗传因素解释[4]。

综合来自日本及韩国的研究，亚洲人群的家族性和遗传性前列腺癌的患病率分别约为3.6%和1%[5-6]，低于西方人群的10%～15%和3%～5%[7]。与散发病例相比，家族遗传性前列腺癌的特点是发病年龄早、疾病进展迅速和初诊就为局部晚期。有研究报道，在55 岁的男性中，可归因于高危易感等位基因的前列腺癌病例的累积比例为43%，但在85 岁的男性中仅为9%[3]。此外，患有家族遗传性前列腺癌的男性手术后复发的风险更高，携带特定突变的患者发生淋巴结转移、远处转移的风险更高，且总生存期更短[8]。

2 家族遗传性前列腺癌的遗传基础

2.1 与家族遗传性前列腺癌相关的胚系基因突变

2.1.1 同源重组修复（homologous recombination repair，HRR）基因BRCA1/2基因为抑癌基因，编码蛋白通过同源重组通路修复双链DNA，其突变可导致DNA 损伤修复机制缺陷而造成细胞基因组不稳定，从而引发癌症[9]。据报道，BRCA1/2胚系突变使携带者的前列腺癌发病风险分别增加了3 倍和7 倍[10]。最近一项纳入1 836 例中国前列腺癌患者的研究也证实BRCA2胚系突变与前列腺癌发病风险显著相关[优势比（OR）=15.3][11]。值得注意的是，携带BRCA1/2胚系突变的患者表现出更具侵略性的癌症特征，如更高的Gleason 评分、更快的疾病进展、诊断时更容易发现淋巴结转移，以及根治性前列腺切除术或放疗的预后更差等[12-13]。PROREPAIR-B 研究报告BRCA2突变患者接受雄激素剥夺治疗的有效时间更短，肿瘤特异性生存率中位数更低，并证明BRCA2突变状态是影响转移性去势抵抗性前列腺癌患者生存的独立预后因素[14]。

ATM基因在DNA 损伤反应机制中也起到关键作用。通过在外显子组聚合联盟中比较前列腺癌患者与对照人群ATM胚系突变的频率，证实ATM胚系突变可增加前列腺癌的患病风险[15]。一项来自中国的研究也证实ATM胚系突变与前列腺癌发病风险显著相关（OR=5.9）[11]。此外，ATM基因突变已被证明会促进去势抵抗性前列腺癌的进展[16]，ATM胚系突变携带者中转移性前列腺癌的相对危险度为6.3（95%CI：3.2～11.3；P＜0.001），此外，与散发性前列腺癌患者相比，ATM胚系突变携带者的预后更差[17]。

PALB2基因编码BRCA2结合蛋白，对于同源DNA 断裂修复至关重要[18]。一项来自波兰的纳入5 472例前列腺癌患者及8 016 例对照的研究提示，PALB2突变不会增加前列腺癌的患病风险，但是会增加前列腺癌的侵袭性，促进肿瘤进展[19]。近期一项纳入1 836 例中国患者的研究则提示PALB2胚系突变与前列腺癌发病风险显著相关（OR=5.9）[11]，其中的差异可能与人种相关。

HRR 基因家族还包括CHEK2、RAD51B、RAD-51C、RAD51D、BRIP、BARD1等，但由于目前其他HRR 基因在前列腺癌中的报道相对缺乏，且其在中国前列腺癌患者中的携带率不高（＜3%）[11]，有待开展更大规模的研究以确定其与前列腺癌的关联。

2.1.2 错配修复基因 DNA 错配修复（mismatch repair，MMR）基因如MLH1、MSH2、MSH6、PMS2等以往报道与林奇综合征（Lynch syndrome）相关，最近有研究报告MMR 基因与前列腺癌之间的关联，与普通人群相比，MMR 基因突变携带者患前列腺癌的风险增加3%[20]。最近一项研究表明，在中国人群中，MSH2胚系突变大大增加了前列腺癌的患病风险（OR=15.8）[11]。值得注意的是，MMR 基因胚系突变患者的前列腺癌表现出更具侵袭性的临床和病理特征[21]，更容易进展为去势抵抗性前列腺癌，且MSH2/MSH6缺失的患者预后较差[22]。不同MMR 基因突变的致病风险也存在差异，与MLH1和MSH6相比，MSH2突变携带者的前列腺癌风险更高[23]。尽管已经证明这些突变与前列腺癌风险增加有关，但其在肿瘤发生中的作用尚未完全阐明，可能需要进行更深入的机制研究来解释这些基因的胚系突变在前列腺癌发展中的作用。

2.1.3HOXB13基因HOXB13基因编码一个参与前列腺发育的同源框转录因子，并调节已知在前列腺癌生长中发挥作用的雄激素受体靶基因的转录[24]。已有研究证实，具有HOXB13G84E 突变的人群比无突变的人群患前列腺癌的几率显著增加，是首个被证实与前列腺癌易感性相关的基因[25]。在瑞典和芬兰，有8%～10% 的早期诊断的家族性前列腺癌患者携带HOXB13G84E 突变，相比之下，未患前列腺癌的男性携带率＜1%[26]。中国前列腺癌遗传学联合会的研究数据显示，在671 例中国患者中未发现G84E 突变，但发现了一种新的G135E 突变，与健康的中国男性相比，前列腺癌患者的G135E 突变率显著增加（P=0.027）[27]。一项针对7 646 例日本前列腺癌患者的HOXB13基因的大型研究也未能检测到G84E 突变，但发现一种新的G132E 突变，与健康的日本男性相比，该基因与前列腺癌发病风险增加相关（OR=6.08，95%CI=3.39～11.59）[28]。HOXB13G84E 突变增加前列腺癌患病风险的机制尚不清楚[29]，且目前缺乏数据支持G132E 和G135E 突变与临床特征之间的相关性。HOXB13突变引起前列腺癌性状改变的机制还有待进一步探讨。

2.1.4 其他基因 除了上述提及的基因之外，多项研究还确定了其他与家族遗传性前列腺癌相关的基因，如Raspin 等[30]最近发现EZH2基因rs78589034 突变与前列腺癌风险显著相关（OR=3.55，P＜0.001），Qian 等[31]报道EGFRr831h 突变与家族性CDK12突变前列腺癌有关。一项纳入了491 例家族遗传性前列腺癌患者及429 例对照的两阶段研究，通过全外显子测序确定了10 个与前列腺癌发病风险相关的新基因（PABPC1，QK1，FAM114A1，MUC6，MYCBP2，RAPGEF4，RNASEH2B,ULK4，XPO7，THAP3），其中除PABPC1和ULK4外均与前列腺癌的侵袭性相关[32]。有必要对这些新基因进一步研究，验证其为家族遗传性前列腺癌的易感基因，为后续的筛查及治疗提供依据。

2.2 与家族遗传性前列腺癌相关的单核苷酸多态性

在≥1%的人群中出现的单个核苷酸的变异被称为单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP），这些SNP 被认为是人类对疾病易感性差异的基础。当多个SNP 同时出现时，会产生累积效应，影响疾病的发病风险。在前列腺癌中，越来越多的SNP被认为与疾病的发生和进展有关[33]。

Zheng 等[34]于2008 年率先报道来自5 个染色体区域的16 个SNP 与前列腺癌阳性家族史的累积关联。十多年来，全基因组关联分析（genome wide association study，GWAS）已经成功鉴定了269 个与前列腺癌风险相关的SNP[35]，但这些研究中欧洲人群的比例达到78%，亚洲人群仅占11%[36]。这些SNP 已经被外部验证可增加前列腺癌患病风险，但似乎只能解释与约25%阳性家族史相关的风险，且没有一个单独的位点被公认为可用于指导筛查[37]。

近年来，人们不再满足于发现新的与疾病相关联的SNP，转而探索致癌或抑癌基因如何与特定的SNP 相互作用。Ren 等[38]从22Rv1 细胞213 个前列腺癌风险相关基因座中鉴定出32 个具有不同调控活性的SNP，并在其中一个调控型SNP rs684232 中发现变异改变了DNA 区域转录因子FOXA1 与染色质结合，导致VPS53、FAM57A和GEMIN4基因的异常表达，这些基因在前列腺癌等恶性肿瘤中均发挥重要作用。此前，Stegeman 等[39]进行了大规模针对miRNA 靶基因内的SNP 关联研究，报道了3'非翻译区（3'UTR）中的两个PDK1miRNA-SNP，即rs15 30865（G＞C）和rs2357637（C＞A）与前列腺癌的风险相关。以此为基础，Subramaniam 等[40]揭示了PDK1在前列腺癌细胞中的作用以及miRNA-SNP 相互作用与前列腺癌进展之间的重要关联。未来的研究将确定特定风险等位基因及其与信号通路和转录因子相互作用的改变是否足以引发或促进前列腺癌的发生发展，这些相互作用如何给总体人群或经历终生暴露的个体带来风险，是理解前列腺癌异质性的关键。

随着对多基因疾病遗传性和易感性的了解加深，对数千个病例/对照进行大型GWAS 和疾病特异性SNP 的研究发现，可根据个体的胚系遗传学构建风险评分，即多基因风险评分（polygenic risk score，PRS）。由于并非所有前列腺癌患者的一级亲属都具有相同的前列腺癌遗传风险，PRS 的引入可以对风险更好地分层[41]。根据103 个已知的前列腺癌易感性位点，Lecarpentier 等[42]对1 802 例BRCA1/2突变男性使用SNP 基因谱作为预测前列腺癌风险的手段进行研究，随着PRS 的增加，前列腺癌风险也在增加。此研究为该类人群的风险分层提供了有价值的信息，有利于确定患者和临床医生筛查/干预决策的时机和类型。

2.3 与家族遗传性前列腺癌相关的拷贝数变异

拷贝数变异（copy number variation，CNV）是由基因组发生重排导致，包括片段的插入、缺失和重复等，可以通过基因测序技术识别。Liu 等[43]首先报道一种新的胚系CNV，其与前列腺癌风险显著相关。中国一项纳入1 417 例前列腺癌病例和1 008 例对照的CNV 全基因组关联研究发现7 个风险相关的CNV区域，涉及的基因有可能用于靶向治疗[44]。近期一项研究通过多组学数据的系统综合分析，发现高CNV促进了前列腺癌细胞的干性，即更利于前列腺癌发生转移[45]。

3 家族遗传性前列腺癌的治疗策略

众所周知，前列腺癌的独特之处在于其生长和进展依赖于雄激素，而雄激素剥夺疗法是前列腺癌患者的常规有效治疗方法[46]。然而，存在DNA 损伤修复（DNA damage repair，DDR）胚系突变的前列腺癌患者对雄激素受体靶向治疗的反应降低[3]，对新型内分泌治疗药物的反应仍存在争议。有研究证明，与不存在有害胚系突变的男性患者相比，在BRCA或ATM突变的男性中，使用包括阿比特龙或恩杂鲁胺在内的新型内分泌治疗药物的效果更优[47]，同时，也有研究提示携带胚系DDR 突变的患者进展为转移性去势抵抗性前列腺癌的中位时间明显短于未携带突变的患者（8.3个月vs.13.2 个月，HR=2.37），此外，BRCA2胚系突变携带者的中位进展时间几乎减半（6.3 个月vs.13.2 个月，HR=3.73）[48]。因此，家族遗传性前列腺癌相关基因的突变状态可能会对治疗策略产生影响。

3.1 PARP 抑制剂的应用

近年来大量研究表明，DDR 通路可能与晚期前列腺癌的进展有关[49]，使用多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARPi）能够阻断单链DNA 碱基切除修复机制，而携带DDR 基因突变的患者同源重组修复功能存在缺陷，造成DNA 双链损伤不断累积，最终导致肿瘤细胞死亡，即“合成致死效应”。2020 年，美国食品药品监督管理局(FDA)正式批准了两种PARPi 用于治疗前列腺癌：奥拉帕利已获批用于治疗既往接受过新型内分泌药物后进展、且携带任何HRR 基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌患者（突变基因包括BRCA1、BRCA2、ATM、BARD1、BRIP1、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L）；卢卡帕利获批用于治疗既往经新型内分泌药物和紫杉醇化疗后进展、且携带BRCA1或BRCA2突变的转移性去势抵抗性前列腺癌患者[50]。

3.2 铂类药物的应用

尽管铂类化疗在转移性去势抵抗性前列腺癌全人群的Ⅲ期临床研究已经失败，但在DDR 突变人群中的疗效尚在探索中。一项小样本研究显示，在以卡铂为基础的化疗中，8 例携带BRCA2基因突变的患者中有6 例（75%）在12 周内经历了PSA 下降＞50%，而非携带患者中仅17%（23/133）在12 周内出现PSA 下降＞50%（P＜0.01）[51]。Zafeiriou 等[52]研究也表明，DDR突变的存在预示着转移性去势抵抗性前列腺癌患者对基于卡铂的化疗反应可能更高。

3.3 免疫检查点抑制剂的应用

PD-1 抗体帕博丽珠单抗已于2017 年获得美国FDA 批准用于不可切除或转移性MMR 缺陷（dMMR）或高微卫星不稳定性（MSI-H）型实体瘤治疗。小样本研究显示，4 例具有MMR 基因突变的前列腺癌患者经帕博丽珠单抗治疗后，其中2 例PSA 下降＞50%，中位无进展生存期为9 个月；3 例患者出现影像学客观软组织响应[21]。NCCN 指南推荐局部进展、转移性及转移性去势抵抗性前列腺癌患者进行MSI-H 及dMMR 检测，如确诊为MSI-H 或dMMR 型转移性去势抵抗性前列腺癌，可在特定治疗阶段考虑行帕博丽珠单抗治疗（2B 类），同时需要进行遗传咨询及考虑林奇综合征的相关基因检测，进一步行MMR 基因胚系变异检测以明确其遗传性改变规律。

4 家族遗传性前列腺癌的检测及筛查

4.1 家族遗传性前列腺癌的基因检测

迄今为止，国际上的各大指南对哪类患者以及在疾病的哪个阶段应该接受基因检测并未给出一致建议[3]。美国医学遗传学会（ACMG）建议对所有遗传性前列腺癌患者及Gleason 评分＞7 分且同时有≥2 名家属罹患乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌的前列腺癌患者进行基因检测[53]。美国泌尿外科学会（AUA）和欧洲泌尿外科学会（EAU）建议为所有高危或转移性前列腺癌患者提供BRCA1、BRCA2、ATM、PALB2和FANCA的胚系基因检测，对于低危/中危前列腺癌患者，推荐在以下情况进行基因检测：1）多名家庭成员在＜60 岁时被诊断患有前列腺癌；2）已知存在胚系突变和/或一名以上的家庭成员患有乳腺癌、卵巢癌或胰腺癌；3）一名以上的家庭成员患有林奇综合征[3]。2019 年费城前列腺癌共识推荐所有转移性前列腺癌患者以及有1名一级亲属或≥2 名亲属确诊前列腺癌（＜60 岁）或死于前列腺癌或罹患转移性前列腺癌的患者进行基因检测[54]。美国国立综合癌症网络（NCCN）前列腺癌临床实践指南指出，应推荐对所有的高危/极高危局限性前列腺癌、局部晚期前列腺癌和转移性前列腺癌患者进行包括BRCA1、BRCA2、ATM、PALB2、CHEK2、MLH1、MSH2、MSH6和PMS2在内的胚系基因检测；推荐对所有的转移性前列腺癌患者进行包括BRCA1、BRCA2、ATM、PALB2、FANCA、RAD51D、CHEK2和CDK12的胚系+体系基因检测[55]。

尽管这些指南有相似之处，但仍然需要建立统一的风险评估指南。美国一项纳入3 607 例前列腺癌患者的横断面研究发现，有37%的致病胚系突变携带者不满足当时NCCN 的基因检测指南，提示当时的NCCN 基因检测指南不能可靠地对存在或不存在致病性胚系突变的前列腺癌患者进行分层，强调了重新审视指南的必要性[56]。

4.2 家族遗传性前列腺癌的前列腺特异性抗原筛查

众所周知，前列腺特异性抗原（prostate-specific antigen，PSA）检测广泛用于前列腺癌筛查，但也存在假阳性的可能，易导致不必要的前列腺穿刺。目前针对家族遗传性前列腺癌筛查的研究主要局限在BRCA突变：NCCN 建议BRCA1/2突变携带者在40 岁时开始进行年度PSA 筛查和直肠指检[57]。EAU 最近也发布了对于BRCA2胚系突变携带者的筛查指南，建议从40 岁开始进行PSA 筛查[58]。费城前列腺癌共识也建议携带BRCA2突变，以及潜在的BRCA1、HOXB13、ATM和其他DNA 错配修复基因突变的患者在40 岁时开始进行前列腺癌筛查[54]。

总而言之，目前针对家族遗传性前列腺癌患者筛查的建议仍局限于携带BRCA突变的患者，建议其在40 岁开始进行前列腺癌筛查。而对于携带其他家族遗传性前列腺癌相关基因的患者，则有待进一步研究证实进行筛查干预的价值。

5 结语

近年来，随着对基因组学、基因检测技术的研究逐渐深入，越来越多的家族遗传性前列腺癌相关的遗传基础被发现，为前列腺癌的精准治疗起到很大作用。国际各大指南也提出相应的检测和筛查指南，但目前的发现仍是冰山一角，许多遗传风险仍未得到解释，鉴定与前列腺癌风险相关的其他基因和遗传变异并应用于临床实践是目前国内外科研人员面临的巨大挑战。随着相关研究的不断深入及科学技术的不断进步，相信未来对家族遗传性前列腺癌的认识将会更加深刻、全面，而相应的治疗、筛查、检测手段也会有新的突破。