孙天智 汝触会 陈爱凤 张文智 何 飞

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是我国较为常见的慢性呼吸系统疾病之一，据国内最新的流行病学调查显示，40 岁以上中国人群中平均患病率已经达到8.2%[1]。缺氧性肺动脉高压（pulmonary hypertension，PH）是COPD较为常见的并发症之一[2]，它与患者住院风险增加、运动耐力下降及死亡率增加有关[3-4]。目前，对于COPD 并发PH（COPD-PH）除了积极干预原发病外，缺乏有效的治疗手段[5]。中医药对防治COPD-PH 具有一定疗效，越来越受到医疗界重视。本研究采用随机对照的研究方法，观察全国名老中医王会仍主任中医师协定方保肺定喘颗粒对气虚痰瘀型COPDPH 患者的中医临床证候、肺动脉压力及肺血管形态学变化的影响，报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2019 年1 月至2021 年12 月浙江大学医学院附属杭州市胸科医院就诊的稳定期气虚痰瘀型COPD-PH 患者65 例，按干预方法不同分成对照组（32 例）和观察组（33 例）。本临床研究通过浙江大学医学院附属杭州市胸科医院伦理委员会审核，批件号：【2018】研审第（14）号。

1.2 诊断标准（1）西医诊断标准：根据中国COPD指南[6]诊断COPD，按照超声评估PH 欧洲指南[7]和中国指南[5]确定三尖瓣反流峰值流速≥2.8 m/s（即＞36 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）为PH。（2）中医辨证标准：气虚痰瘀证型标准根据《中医内科学》[8]和《中药新药临床研究指导原则》[9]制定，气虚痰瘀型主要表现为咳嗽，咳痰，咳嗽无力，喘息，胸闷，头晕乏力，神疲，痰黏稠，纳减，面色暗，大便稀溏，舌质暗，苔白，脉细涩等。

1.3 纳入标准（1）符合COPD-PH 西医诊断标准，中医证型符合气虚痰瘀者；（2）年龄在50～85 岁；（3）1 个月内没有加入其他临床研究；（4）患者签署知情同意书，签署过程符合伦理要求。

1.4 排除标准（1）经检查证实由感染、心血管系统病变、吸入外源性刺激性气体等因素导致的慢性咳嗽、呼吸困难患者；（2）合并其他能引起PH 的疾病；（3）既往有胸部手术，具有严重胸廓畸形患者；（4）法律定义上的残疾者；（5）不愿接受本临床研究措施者。

2 方 法

2.1 治疗方法

2.1.1 对照组 根据PH 指南规律使用吸氧及根据COPD 指南[6]选择使用吸入制剂，依据疾病分层不同，分别给予单一长效支气管扩张剂、两种长效支气管扩张剂联合制剂或表面吸入激素制剂联合一种或两种长效支气管扩张制剂，疗程为3 个月。

2.1.2 观察组 在对照组基础上使用中医益气活血通络方法采用中药颗粒剂保肺定喘颗粒治疗（由浙江惠松制药有限公司制作，药物组成：黄芪30 g，党参15 g，甘草6 g，仙灵脾10 g，丹参15 g，当归12 g，熟地、地龙各15 g，桔梗10 g），每天1 剂，分2 次服用，每次1 包，开水冲服。疗程3 个月，治疗期间如停用中药时间＞14 d，视为脱落。

2.2 观察指标

2.2.1 中医症状积分 中医证候量表设计以《中药新药临床研究指导原则》[9]及相关文献[10]为依据，总分在0～36 分之间，见表1。

表1 中医症状评分量表

2.2.2 超声肺动脉压力测定 采用超声多普勒血流频谱法无创测量肺动脉平均压（机器型号PHILIPS，iU33）：按照改良柏努力公式，肺动脉压=4V2+RAP（右房压）计算，其中4V2为右房、室压差，V 是三尖瓣最大反流速度（m/s），RAP 用标准右房压5～10 mmHg计算[11]。

2.2.3 CT 肺动脉形态学变化 肺部CT 成像（机器型号PHILIPS，128 排Brilliance iCT）后在PCS 系统的横截面轴位图像上，使用电子标尺在主肺动脉分叉处主肺动脉长轴垂直于邻近升主动脉壁的最宽部分测量为肺动脉直径（PAD）；同时在同一层面测量通过升主动脉中心相互垂直的两条线的直径，取二者的平均值为升主动脉直径（AAD），并计算PAD/AAD 值。

2.3 统计学方法 应用SPSS 25.0 统计软件进行数据处理。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，采用两个独立样本t 检验和配对t 检验；计数资料以例（%）表示，采用χ2检验。以P＜0.05 提示差异有统计学意义。

3 结果

3.1 两组患者一般资料比较 两组病例资料在年龄、性别、既往病史、病程等方面比较，差异无统计学意义（P 均＞0.05），见表2。

表2 两组慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压患者一般资料比较

3.2 两组患者治疗前后中医临床症状积分比较 治疗前对照组和观察组中医临床症状积分比较，差异无统计学意义（P=0.565），治疗后两组中医临床症状积分均有明显改善，差异有统计学意义（P 均＜0.05）；两组治疗后进行组间比较，观察组较对照组中医临床症状积分明显改善，差异有统计学意义（P=0.009），见表3。

表3 两组慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压患者治疗前后中医临床症状积分比较（分，）

表3 两组慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压患者治疗前后中医临床症状积分比较（分，）

注：对照组给予常规治疗；观察组给予常规治疗联合协定方保肺定喘颗粒治疗

3.3 两组患者治疗前后超声肺动脉压比较 治疗前观察组和对照组肺动脉压比较，差异无统计学意义（P=0.706），治疗后两组肺动脉压均有明显改善，差异具有统计学意义（P 均＜0.05）；两组治疗后进行组间比较，观察组较对照组肺动脉压明显下降，差异有统计学意义（P=0.041），见表4。

表4 两组慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压患者治疗前后超声肺动脉压比较（mmHg，）

表4 两组慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压患者治疗前后超声肺动脉压比较（mmHg，）

注：对照组给予常规治疗；观察组给予常规治疗联合协定方保肺定喘颗粒治疗；1 mmHg=0.133 kPa

3.4 两组患者治疗前后CT 肺血管形态学比较 观察组和对照组治疗前后肺CT 显示PAD、AAD 及PAD/AAD 差异均无统计学意义（P 均＞0.05）；两组治疗后组间比较，观察组较对照组PAD、AAD 及PAD/AAD 差异无统计学意义（P 均＞0.05），见表5。

表5 两组慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压患者治疗前后肺动脉形态学改变比较（）

表5 两组慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压患者治疗前后肺动脉形态学改变比较（）

注：对照组给予常规治疗；观察组给予常规治疗联合协定方保肺定喘颗粒治疗；PAD 为肺动脉直径；AAD 为升主动脉直径

4 讨论

COPD-PH 的发病率总体波动在30%～70%之间，相对于其他几型PH，COPD-PH 多为轻中度升高，重度者不超过5%[12]。COPD-PH 的病理基础目前认为与肺血管重构相关[2]，肺血管重构是PH 发生、发展的重要原因，治疗棘手。

PH 无特定中医病名，目前认为其属于肺络病范畴[13]，病机为肺脏久病，肺气亏虚，正气无力抗邪则病邪由气入血而病络，络脉气虚，无力推动血液、津液的正常运行而致瘀血、痰浊等有形之邪阻塞肺络而使肺络瘀滞，故肺络病主要病机离不开“气虚”和“痰瘀”。故不管何种分型，益气活血通络法均可适当运用，在气虚痰瘀型患者中尤为适用。针对该病机，我们以益气活血通络为治法，采用保肺定喘颗粒来治疗气虚痰瘀型COPD-PH 患者。该方为全国名老中医王会仍主任中医师的经验方，在临床应用已20 余年，对稳定期气虚痰瘀型COPD 效果颇佳。该方一开始并未使用于PH 患者，团队后期基础研究发现，保肺定喘汤在体内及体外均能明显抑制肺动脉平滑肌细胞增殖，改善肺血管重构（该研究由团队获得的国家自然科学基金项目资助），为该方在临床上应用于肺血管重构、PH 提供了研究基础[14-15]，故近年来该方逐渐应用于稳定期气虚痰瘀型COPD-PH 患者，亦收到不错效果。

本研究结果表明，经保肺定喘颗粒治疗后观察组患者症状积分较对照组有明显改善（P＜0.05），观察组治疗后肺动脉压力较对照组显著下降（P＜0.05），提示COPD-PH 气虚痰瘀型患者运用益气活血通络法能显著改善患者临床症状和肺动脉压力。PAD 与AAD 比值越大提示PH 可能性越大，当PAD/AAD＞0.93 时提示重度PH 可能[16]。本研究入选病例PAD/AAD 均值在0.85，可能与COPD 并发重度PH（＞70 mmHg）病例少而以轻中度PH 为主有关。COPD并发肺血管重构是指肺小动脉在受到各种损伤或有害因素刺激之后，特别是缺氧诱发血管内皮和管壁各层组织结构及其功能发生病理改变过程，包括内皮功能和结构损伤，平滑肌细胞增殖肥大导致血管管壁增厚，胶原蛋白过度沉积，小血管管腔闭塞等。肺血管重构一旦形成，就基本不可逆转[17]。本研究发现，治疗后观察组和对照组比较，PAD、AAD 以及PAD/AAD 差异无统计学意义（P＞0.05），一方面考虑和COPD-PH 患者肺血管重构、血管形态可逆性较差有关，另一方面与本研究治疗周期相对较短，药物疗效未充分发挥亦有一定关系，需要我们进一步深入研究。