刘 悟 陈科新 姜 峰 李 峰 阳 军

(1 长沙市第三医院心内科，湖南省长沙市 410035；2 湖南省人民医院心内科，湖南省长沙市 410005)

【提要】 降脂新药前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)抑制剂可通过有效降低LDL-C水平来降低心血管事件风险，是2019年欧洲心脏病学学会/欧洲动脉粥样硬化学会血脂管理指南中新Ⅰ类推荐的降LDL-C和抗动脉粥样硬化药物。人体血液循环中的PCSK9蛋白主要来源于肝脏，且在中枢神经系统、肠道、肾脏和胰腺中均有表达。 PCSK9主要参与LDL-C的代谢，同时也参与了脂质代谢外的多种生理过程。PCSK9抑制剂(单克隆抗体)具有强大的降脂效应且不良反应轻微，但其长期应用的安全性尚需进一步观察。本文对PCSK9在血脂代谢外的生理学作用进行综述，探讨长期应用PCSK9抑制剂可能带来的药物不良反应及降脂外的临床获益。

2003年Seidah等[1]在研究哺乳动物神经细胞凋亡时，首次发现了一个神经凋亡调节转化酶1，并证实为前蛋白转化酶的第9个成员，这一蛋白被命名为前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)。同年有研究发现，人PCSK9功能获得型基因突变与家族性高胆固醇血症相关，而人PCSK9功能缺失型基因突变与低LDL-C水平和低心血管风险有关[2]。PCSK9蛋白的主要功能是通过介导肝细胞表面LDL受体(LDL receptor,LDLR)的溶酶体降解，减少肝细胞对LDL-C的摄取，从而使血清LDL-C水平升高。PCSK9是目前降脂及抗动脉粥样硬化治疗研究的热门靶点。除了PCSK9单克隆抗体，PCSK9抑制剂如PCSK9小干扰RNA、PCSK9反义寡核苷酸、PCSK9疫苗、PCSK9模拟肽等都处于快速发展的研究阶段[3]。……