文 张启迪 陆伦根（上海交通大学附属上海第一人民医院）

肝纤维化是肝脏对于各种急慢性刺激损伤的修复反应，几乎所有的慢性肝病都或多或少与纤维化相关，大多数慢性肝病的最后结局是发生肝纤维化和肝硬化。当前认为，肝纤维化是可以逆转的，但一旦进展至肝硬化则很难逆转。所以，准确诊断和评估肝纤维化的严重程度具有重要意义。血清学评估具有许多优点：取样容易，代表整体，取样误差小；可以在日常实验室环境中进行，减少主观差异，并可重复检测。因此，一个理想的肝纤维化血清学指标应具备以下特点：（1）对肝脏的特异性高；（2）不受其他器官代谢的影响；（3）能反映细胞外基质合成和降解的动态平衡；（4）能够区分肝纤维化的不同阶段；（5）易测定并具有良好的可重复性。

从广义上讲，肝纤维化的血清生物标志物包括直接和间接两类。直接血清生物标志物反应了肝纤维化的过程，表示肝内细胞外基质的沉积或清除。这些指标包括透明质酸、层粘连蛋白、人类软骨糖蛋白、胶原蛋白和胶原酶等。间接生物标志物是与细胞外基质代谢无关的肝脏功能损伤改变。这些指标包括凝血酶原时间、国际标准化比率、血小板计数、胆红素、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)等。然而，当前并未发现可用于检测和和评估肝纤维化程度的非常好的血清学指标。

为提高预测和诊断肝纤维化的能力，许多研究者们综合评估了多种血清学指标，并建立了联合多种血清指标组成的肝纤维化诊断评分模型，包括APRI、FIB-4、Fibrotest、Fibrometer、Forns指数、Zeng指数、S指数、Hui指数、ELF评分、肝纤维化可能指数等。由中华医学会肝病学分会组织编写的《肝纤维化诊断及治疗共识（2019）》推荐APRI指数和FIB-4作为评分模型预测肝纤维化程度。FIB-4综合了年龄、ALT、AST和血小板四项指标，≥3.25提示显著肝纤维化，＜1.45可排除显著肝纤维化，即可用于慢性丙型肝炎，也可用于慢性乙型肝炎患者。APRI指数是ALT和血小板的比值，再乘以100，主要用于慢性丙型肝炎肝纤维化的诊断，成人APRI≥2预示发生肝硬化，APRI＜1可排除肝硬化。血清标志物预测模型只能在一定程度上替代肝活检，可减少约30%～40%的肝活检需要。总体上，这些预测模型大多来自慢性乙型肝炎或慢性丙型肝炎的研究，对无纤维化或有极重度纤维化的患者有价值，但对中间程度肝纤维化和其他原因所致的肝纤维化的预测价值较差。

我们课题组也一直进行肝纤维化预警预测的血清学研究。在“十一五”、“十二五”、“十三五”重大专项期间，为了寻找早期预测肝纤维化的血清学指标，我们采用了多种分子生物学新技术，通过蛋白/多肽组学、糖组学和miRNA芯片，筛选出非创伤性预测肝纤维化的分子生物学标志物百余个，继而采用PCR、质谱等技术验证出近10个有效预测早期肝纤维化的血清分子生物学指标。血清蛋白组学发现转铁蛋白肽离子可以预测肝纤维化分期，可望成为有前景的新型生物标志物用于慢性乙肝患者的肝纤维化分期。血清多肽组学发现二羟丙酮激酶片段是一种新型血浆多肽组学指标，可用于慢性乙肝患者肝纤维化分期的预测。血清糖组学通过N-糖组图谱检测得到非创伤性慢性乙肝肝纤维化诊断血清N-糖组峰标记，不同峰值可显著提高慢性乙肝肝纤维化非创伤性预测的特异性及敏感性。我们通过血清miRNA芯片筛选并验证出5个差异miRNA标志物可高效区分显著肝纤维化患者，同时建立明显肝纤维化预测模型MIR-5，为肝纤维化无创性诊断物的开发和应用提供可能。需要说明的是，在这些研究中，我们研究的病例为慢性乙肝患者，采用的是二分类法进行肝纤维化程度分级，S0-S1期列为轻度纤维化组，S2-S4期列为显著纤维化组。我们课题组虽然在肝纤维化血清学预测方面做了大量的研究，但区分轻中度的肝纤维化患者仍有一些不足。

目前，血清学诊断与预测肝纤维化不甚理想，这一方面与可导致肝纤维化的病因众多有关，另一方面与当前并未发现肝纤维化发病的关键机制有关。一旦肝纤维化发病的关键点被发现，围绕致病点设计血清学标志物，很可能会极大提高血清标志物的诊断和预测效能。我们期待这一天早点到来。