曹璐畅 李杰 吴静远 许博文 张潇潇

化疗诱导的外周神经毒性，即药物诱发的周围神经病变(Chemotherapy-induced peripheral neuropathy, CIPN)是化疗常见的一种进行性、持久性且目前治疗效果欠理想的不良反应，呈剂量限制性，发生率仅次于血液毒性，多见于铂类、紫杉烷类、埃博霉素、长春花生物碱、硼替佐米、沙利度胺等。其临床表现复杂多变，但以感觉神经病变为主，可见感觉异常、弱化或缺失，麻木、针刺感、灼烧感、疼痛及运动异常等症状[1]。目前CIPN的发病机理尚未完全了解，其预防和治疗策略仍是医学上亟待解决的问题。CIPN据其临床症状与发病特点，归属中医“痹证”“血痹”“不仁”等范畴，中医药在降低CIPN发生率、减轻外周神经毒性、改善临床症状等方面优势显著。

CIPN与《黄帝内经》所载痹病外邪侵袭、经脉痹阻、气滞血瘀、著而内舍病机相比类，且在发病特点、微观病理方面与脏腑风湿相似，符合当代临床认识，故试论脏腑风湿学说在CIPN临证中的应用，以望丰富CIPN的临证论治思路，为中医药改善化疗后周围神经毒性奠定理论基础。

1 CIPN的发病特点符合脏腑风湿论

1.1 外邪侵袭的发病方式

CIPN患者临床常见四肢末端麻木感、针刺样疼痛，此因外来之风、寒、湿、毒侵脾扰心所致。患者素感风邪，又加化疗之寒、湿、毒邪入体，伤心血脉、碍脾气机，寒湿瘀阻，阴邪伤阳，阻碍阳气升发，肢体失煦为麻木刺痛；或风邪挟外之寒湿毒、内之寒湿瘀邪走窜，风寒湿瘀毒五邪溜居，四体失濡失畅而发为麻木刺痛。CIPN患者阳气亏虚，加之风、寒、湿等外邪侵袭而罹病，与脏腑风湿正虚感受外来邪气而发病的特点相符合。

1.2 伏气潜藏的临床表现

外来之风、寒、湿、毒经血脉内入脏腑，量微之时，正气尚可抗衡，邪气化为伏气潜藏。后数侵而袭，损伤阳气，阳虚血涩，加之寒湿毒邪困阻气机，日久生瘀，风寒湿毒瘀混杂，邪渐盛正愈衰则发病。胡峰明等[2]研究表明，神经毒性发生率随化疗次数增多而逐渐增加，结果具有显著性差异(P<0.01)，且不同药物蓄积量的神经毒性发生率有明显差异(P<0.01)，低、中、高剂量发生率呈增长势，可见化疗次数越多、蓄积量越大，CIPN发生率越高。根据取象比类，药物蓄积量、化疗次数和发病的正相关性与伏气潜藏特点相合。在化疗初期，药物蓄积量少，或不表现临床症状，但邪气潜移，暗耗元气，深溜溪谷，后邪盛发病，正邪胶结，邪气缠绵难以根除，故CIPN大多不可逆[3]。

CIPN的临床症状在化疗初期即可出现，并可随该次化疗结束而逐渐消失。但化疗为周期性治疗，随着化疗次数的增加，患者屡感外邪，伏气与外邪相引，症状也可长期存在，难以逆转。此与脏腑风湿内伏邪气与外来邪气相引而反复发作或与伏留邪气与内在病理产物相夹而缠绵难愈的发病特点相吻合，伏邪难祛，内积难解，日久而成顽疾。

2 CIPN的微观病理符合脏腑风湿表现

CIPN患者临证常表现为四末麻木、刺痛，遇冷加重，甚或出现肌力下降、肌肉萎缩，舌质色黯，脉沉细弦或涩。研究发现，铂类药物引起的CIPN是由铂加合物在背根神经节和三叉神经节神经元中积累所引起的[4]。其中奥沙利铂在背根神经节积聚，引起自由基清除能力下降，导致自由基堆积[5]，且显著增加超氧阴离子的产生并诱导坐骨神经和脊髓中脂质过氧化、蛋白质和DNA氧化[6]，细胞内高水平的活性氧反过来导致酶、蛋白质和脂质的破坏[7]，并诱导运动轴突中钠通道失活的可逆性减慢。顺铂和奥沙利铂还可在背根神经节神经元中产生MAPK相关凋亡[8]，从而诱发产生周围神经毒性。长春新碱可诱导大型髓鞘轴突细胞骨架的超微结构变化以及背侧感觉神经节神经元中神经丝的堆积[9]。化疗诱导的神经胶质细胞活化及白介素-1β、白介素-6和肿瘤坏死因子-α等促炎性细胞因子的释放和升高是CIPN神经性疼痛的常见机制[10-12]。

基于中医微观辨证对CIPN的病理改变进行认识，钠通道失活的可逆性减慢为机体代谢减退，与阳虚的病理现象相符[13]。药物及其化合物、自由基等在神经元、神经节中累积，有形当属实邪，病性迁延、缠绵、难解；症状遇冷加重，与寒湿瘀毒致病特点相近，且与伏邪形成过程相比类。神经元中MAPK相关凋亡、神经胶质细胞活化及白介素-1β、白介素-6和肿瘤坏死因子-α等促炎性细胞因子的释放和升高，酶、蛋白质和脂质的破坏等，具有“生、动”特性，与伏邪潜藏日久、郁而化热的病机相仿。故CIPN的病理变化亦符合脏腑风湿正气亏虚、伏邪内留的微观表现。

3 名家学术观点及临床经验支持“脏腑风湿”与CIPN相关

徐芃芃[14]对50例CIPN患者进行中医体质分类与判定，结果显示CIPN患者体质分布以阳虚质为主，与药物累积量呈正相关(P<0.05)，且阳虚质患者临床症状出现较晚，程度最重。张培宇根据临证经验认为化疗早期营卫俱虚，风寒外邪入里塞络，痰瘀随之而生，风寒湿痰瘀阻滞络脉而见CIPN症状，风寒湿瘀稽留日久而成痹证，即外邪侵袭、内外邪气相兼发病[15]。杨晓燕[16]总结各医家观点，认为“虚”“瘀”“风寒”“湿”“毒”为CIPN的主要病因病机。仝小林等[17]认为疾病免疫复合物的形成与伏邪致病过程类似，可将其视为伏邪，而CIPN神经节中自由基堆积、神经元中神经丝堆积及轴突细胞超微结构变化等微观改变与免疫复合物形成过程相似，故可等同为伏邪。

张培宇临床辨治CIPN注重祛除内外邪气，以温阳通络、补益肝肾、祛风除湿为主，疗效肯定[15]。姜毅治疗CIPN从阳虚血瘀着手，治疗采用温阳活血通络法，可改善患者临床症状，降低周围神经毒性分级[18]。李元青等[19]对56例CIPN患者行黄芪桂枝五物汤合身痛逐瘀汤加减干预1个月，结果与安慰剂对照组相比，干预组周围神经毒性分级较对照组提高(P<0.05)，EORTC QLQ-C30疲乏评分明显下降(P<0.01)，提示温阳化瘀、祛风除湿法可改善CIPN症状，降低神经毒性分级。丁蓉等[20]将48例接受奥沙利铂化疗的患者随机分为单纯化疗的对照组与化疗联合当归四逆汤口服的治疗组，结果显示治疗组可改善中医证候总有效率，降低周围神经毒性(P均<0.05)，表明益气养血、散寒通脉法可减轻CIPN发生程度。

当代各医家对CIPN的临证经验及认识重在风寒湿瘀毒虚，正虚外邪入体，阻碍气机则内外邪相胶加，日久成痹，且微观病理变化具有伏邪特性。临床采用温阳、活血、祛风、除湿等治法可收获一定疗效，在临床证据方面亦论证了脏腑风湿与CIPN的相关性。

4 从“脏腑风湿”探讨CIPN病机

脏腑风湿以“正虚外感风寒湿邪，邪气遗留，伏而后发或再感而发”为病机特点，对符合此发病机制的疾病具有一定广适性，仝小林院士指出以脏腑风湿理论为基础论治部分源于外感的疑难杂症多可收获效验[17]。CIPN受外来化疗寒湿毒邪侵害，以阳气亏虚为本，风寒湿毒浸淫为标，伏气潜藏为要，与脏腑风湿病机相合。

4.1 CIPN与“四体风湿”的关系

脏腑风湿作为一种病机学说，可应用于多种疾病。根据发病部位的不同故病名有所差异，如发于中焦脾胃的“脾胃系风湿病”，发于下焦的“胞宫风湿病”等。CIPN患者痹气留滞脏腑，气血郁阻不濡四末，且邪气伏潜，日久痹气从脏腑外发五体，邪气由里达外，溜居四末而见四肢麻冷等症，病本在脏腑，病末在四肢，故应属“脏腑风湿”下“四体风湿病”范畴[21]。

4.2 “四体风湿”理论下CIPN的病机分析

4.2.1 阳气虚郁为罹病根源 CIPN患者临床常见四肢末端麻木、寒冷、甚或疼痛，并有遇冷加重、得温缓解的特点[22]，《医门法律》载“偏枯不仁，要皆阳气虚馁，不能充灌所致”，指出不仁之症病源为阳虚，而阳虚之由包括阳气亏虚的“真”阳虚与阳气郁滞所致的“假”阳虚。《杂病源流犀烛》言“麻，气虚是本……阳气虚败，不能运动”，且研究发现大多肿瘤患者早期常见脾肾阳虚、气血两虚等[23]证，故阳虚内损、四体失煦为发病之一源；《灵枢·刺节真邪》谓“卫气不行，则为不仁”，化疗损困内阳，风寒湿毒滞塞气机，阳郁不达，外见麻木，如《四圣心源》论“阳亏土湿，中气不能四达……则生麻木”。王悦[24]研究发现CIPN与患者焦虑抑郁呈中度正相关，而焦虑抑郁的病机重在阳虚气郁[25]，故阳郁不达、四体失养为发病之二源。临床CIPN阳虚与阳郁常常并见，阳气既虚且郁，虚为本，郁为标，痹气阴毒内伏，阴阳失和，故CIPN以阳气虚郁为患病的根本。

4.2.2 四淫袭虚为致病关键因素 《素问·风论篇》：“风气与太阳俱入，行诸脉俞，散于分肉之间，与卫气相干，其道不利……卫气有所凝而不行，故其肉有不仁也。”正气虚馁、卫阳失固则风邪易至，风扰四肢则有不仁。《素问·风论篇》谓“脾风之状，多汗恶风，身体怠惰，四肢不欲动”，研究发现：CIPN患者除四肢末端麻木、疼痛外，常伴有疲倦、乏力、恶风、汗出等全身症状，与脾风症状相合[26]，且临床应用散寒祛风药物可降低CIPN发生率，缩短周围神经毒性发生时间[27]。

CIPN患者以数犯虚风之体接受化学药物治疗，在药毒消减癌肿的同时，外来寒湿之气直中三阴，折损阳气，并阻遏阳气疏达，寒、湿、毒邪日久淫溢，外聚四末，脉络瘀阻而为麻木、疼痛。CIPN患者素感风邪，加之寒湿药毒袭虚，风寒湿毒四淫相加，稽留体内，痹阻气机，日久流窜而外散，是脏腑风湿致病的关键病因。

4.2.3 伏气潜蓄为发病重要过程 《灵枢·贼风》曰“不离屏蔽，不出室穴之中，卒然病者……此皆尝有所伤于湿气，藏于血脉之中，分肉之间，久留而不去……血气凝结，与故邪相袭，则为寒痹”，若疾病假愈遗根，病气伏藏，适逢邪引或正虚则可复发。CIPN受风、寒、湿、毒外邪侵袭，着而不去，化为痹气潜藏于脏腑、血脉、分肉之间，重感化疗之寒、湿、毒邪，或伏留的水湿、痰饮、瘀血、浊毒等病理产物暗耗正气，待正邪平衡破坏之时则再次发病，此为脏腑风湿发病的重要过程。

5 基于脏腑风湿论证CIPN临床辨治

针对CIPN阳气虚郁夹杂的病机特点，其临证治法应在固本清源、少火温阳的基础上，注重“通阳消阴、透痹和络”，祛除伏阻的痹气阴邪，畅通阳气运行之机，邪去正自安。根据伏藏风寒湿瘀毒邪气的偏重不同，治法有宣风和痹、温阳托痹、除湿达痹、活血通痹之别。

5.1 宣风和痹

《诸病源候论》载“积聚者，由阴阳不和，腑脏虚弱，受于风邪，搏于腑脏之气所为也”，龙之章指出“治病风药断不可少”，风邪作为百病之长，不仅可致外感疾患，兼夹他邪伏窜脏腑经络，亦可发为积聚类不仁痹病。张培宇认为CIPN患者早期感受外来风寒，以风邪为主，日久风寒湿相抟，滞而成痹，临证注重祛风散邪[15]。贾志洋[28]通过临床研究发现，息风通络是中医药防治CIPN的重要治法之一。史哲新教授临床善用搜风通络法辨治周围神经病变，常以止痉散为底方灵活加减[29]。药理研究证实多数风药具有抗肿瘤作用[30]，其中防风所含色原酮对多种刺激引起的疼痛呈明显抑制作用[31]，僵蚕中磷脂与鞘脂类化合物可能通过刺激神经生长因子合成以发挥营养神经作用[32]，对CIPN具有一定疗效。

5.2 温阳托痹

《医门法律》载“偏枯不仁，要皆阳气虚馁，不能充灌所致”，阳虚失煦，阳郁不达，气血不濡四末则为不仁。王泳等[33]认为CIPN为本虚标实之证，阳虚为本，痹阻为标，临证辨治常以黄芪桂枝五物汤加减以振奋固护阳气。张毅鹏[34]认为阳虚是肿瘤发生的内在关键，化疗后阳气更伤，临床善用温阳散寒法，灵活选用阳和汤加减治疗，对CIPN具有预防与改善作用。黄兆胜等[35]研究发现，黄芪桂枝五物汤可以提高小鼠痛阈值，具有抗炎镇痛效果。此外，有药理研究显示黄芪多糖可以保护神经[36]，干姜乙醇提物具有镇痛效应[37]。

5.3 除湿达痹

《杂病源流犀烛·麻木源流》言“麻木，风虚病亦兼寒湿痰血病也”，风邪袭虚挟湿走窜，溜居络脉，伏而内结，气血不通、不荣四末络脉而为麻木。何健等[38]通过研究CIPN的中药内治组方规律，发现祛风湿通络是其重要的临床治则之一。张金波[39]临证以清热化湿、养血活血通络为法，采用柏川熏洗液外治CIPN疗效肯定。药理研究表示，桑枝总黄酮具有抗氧化活性，其作用机制侧重于自由基的清除，并可抗炎、镇痛[40-41]；薏苡仁提取物可以清除自由基，清除能力与浓度呈正相关，并有镇痛、抗炎等作用[42]。

5.4 活血通痹

《素问·痹论篇》载“荣卫之行涩……皮肤不营，故为不仁”，血行滞涩，不荣四末发为麻木刺痛。谢邦翔[43]认为化疗后耗气伤阳，血行不利，临证多以益气活血方化裁治疗，对神经传导速度具有显著改善作用。陈荣生等[44]认为血脉瘀阻是CIPN的关键要素，临床以养血活血通络、益气温阳为法，善用通脉活血汤加减治疗，对CIPN具有预防与拮抗作用。药理研究证实，姜黄所含姜黄素具有抗炎镇痛效应[45]，川芎所含川芎嗪可减少氧自由基含量，并能减轻神经细胞损伤[46]。

6 小结

基于脏腑风湿学说论治CIPN，以阳气虚郁、风寒湿毒瘀邪气伏潜为病机切入点，临证注重通阳消阴、透痹和络，灵活选用宣风和痹、温阳托痹、除湿达痹、活血通痹四法，动态调整扶正祛邪力度，不仅有助于CIPN症状的缓解，且基于伏邪理论的辨治对防治肿瘤复发转移也有功用[47]，体现了“异病同治”之奥秘，该理论在未来有待于进一步深入挖掘研究。