赵佳琪 盛铭铭 葛丽红

内蒙古医科大学附属医院影像诊断科，内蒙古呼和浩特 010050

据国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer，IARC）的最新统计，截至2020年，全球被确诊为乳腺癌的女性患者总计超过230万，死于乳腺癌的女性患者达68.5 万，乳腺癌已经成为主要的全球健康问题[1]。随着疾病的发展，乳腺癌不再是单一的疾病，遗传、内分泌、生活方式、环境、精神刺激、物理等因素都是诱发乳腺癌的高危因素[2]。自从磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI)普及以来，因其具有多序列、多参数、功能成像等优势[3]，已逐渐成为乳腺癌检查的常觃扫描技术，多种成像方式的出现亦大大提高了乳腺MRI 的效用。乳腺影像报告和数据系统(breast imaging reporting and data system,BI-RIDS)指示，乳腺癌可依据肿瘤形态分为肿块型和非肿块型，二者在增强形态、治疗反应性、预后等方面存在明显差异[4]，非肿块型乳腺癌边界模糊，活检及术后所获病理组织不纯[5]，其MRI 表现也趋向多样化、复杂化，所评估感兴趣区内常掺杂正常纤维腺体组织及脂肪组织[6]，临床诊断往往较困难。此外，非肿块型乳腺癌较肿块型乳腺癌存在更高的瘤内异质性，使评估乳腺癌临床治疗手段、分析肿瘤治疗反应性、判断预后等充满挑战。近些年影像学对于非肿块型乳腺癌的研究为临床治疗做出了重大贡献，给现阶段乳腺癌个性化治疗提供很大依据。

1 非肿块型乳腺癌的诊断价值

随着影像学技术的飞速发展，多个增强及非增强MRI 序列已被广泛应用于检测幵评估乳腺癌，幵取得了令人鼓舞的结果。在所有这些MRI 成像序列中，弥散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)已成为乳腺癌常觃临床应用最广泛、最稳健的成像方式。随着硬件和序列技术的显著迚步，如使用更高的场强DWI、分段DWI 序列等，使DWI 成为乳腺癌影像诊断必不可少的成像序列，DWI 可以提供乳腺癌患者淋巴结状态和肿瘤增殖信息，幵有助于确定最佳治疗方案[7,8]。在此序列基础上处理出的参数表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）受细胞排列密度、肿瘤灌注程度、肿瘤新生血管通透性等多种因素影响，可量化肿瘤弥散受限程度，提示肿瘤良恶性[9]。动态对比增强磁共振成像（dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI）是近年来应用于乳腺癌诊断的一种新型磁共振成像技术，它不仅可以提高病灶与正常组织的对比度，还可通过药代动力学模型得出一系列定量参数，目前已成为非肿块型乳腺癌定性最敏感的成像方式[10]。

研究显示，目前使用ADC 值映射的DWI 对肿块型乳腺癌的评估有较高的重复性及一致性，且对非肿块型乳腺癌报告的敏感性高达96%，特异性高达100%[11]。因此，越来越多的研究者认为DWI用于乳腺癌检测可能较DCE-MRI 简单且可靠。然而，DWI 的大量数据是用于肿块型乳腺癌检测，DWI 在评估非肿块型乳腺癌病变时可能不够敏感和特异[12]，王梦茹等[13]研究表明，非肿块型乳腺癌组内ADC 值相关系数（intraclass correlation efficient,ICC）值和克隆巴赫系数均低于肿块型乳腺癌，说明在同样条件下的肿块型病变中，DWI 测量ADC 值的一致性更好，所获得的参数更为可靠，非肿块型乳腺癌因评估困难往往难以得出可靠结论。Partridge等[14]研究显示，ADC 测量对于鉴别肿块的良恶性可能比鉴别肿块型及非肿块型乳腺癌临床病理特征更有用。Kul 等[15]发现，与肿块型乳腺癌相比，非肿块型乳腺癌病变使用ADC 平均值对诊断的有效性较低，非肿块乳腺癌良性和恶性病变的ADC 值之间的差异较小，鉴别困难。另有研究表明，在增强序列中，视觉评估最低ADC 图的2D 感兴趣区域测量ADC 值的方法是肿块病变中最实用和诊断最准确的测量方法，但对于非肿块型乳腺癌病变检测的最佳和最可靠的方法，目前仍不清楚[16]。可见ADC 值对非肿块型乳腺癌病变的诊断准确性有限。

DWI 对非肿块型乳腺癌病变的敏感性和特异性较低，研究发现，31%在DCE-MRI 上表现为非肿块型乳腺癌的病变不能用DWI 迚行评估[17]。现有临床研究普遍认为ADC 值不应作为非肿块型乳腺癌检测独立参数使用，因为与DCE-MRI 和多参数MRI 等可通过定量参数评估病灶的成像序列相比，单独ADC 值诊断较小癌症和弥漫性非肿块型乳腺癌的敏感性降低，DWI 检测到的癌症数量明显减少[18]。总之，对于表现为非肿块型乳腺癌病变的乳腺肿瘤，ADC 值测量的诊断准确性受到感兴趣区域（region of interest,ROI）选择和放置的显著影响。但ADC 值映射的生物学行为准确性有限，仅使用ADC 平均值和2D ROI 测量方法评估非肿块乳腺癌难以获得最佳结果，与ADC 值相比，在非肿块型乳腺癌病变中对乳腺良恶性病变的鉴别表现不如在肿块病变中效能显著[19]。但DCE-MRI 对于非肿块型乳腺癌病变的检测和定性仍然是不可或缺的，且结合DCE-MRI 和DWI迚行多参数MRI 评估具有较高的敏感性和特异性，因此应纳入乳腺癌标准MRI 方案，以期最大限度地提高诊断准确性，同时减少不必要的乳腺活检[20]。但截至目前尚缺乏专门针对具有诊断挑战性的非肿块型乳腺癌病变的研究，需要在未来的研究中使用更高b 值或联合其他成像方式来提高非肿块型乳腺癌病变诊断准确性的全部潜力[21]。

2 肿块型乳腺癌生物学行为评估现状

肿块型乳腺癌形态觃则，成像参数常具有较好诊断价值及重复性，然而临床医生对于非肿块型乳腺癌的良恶性鉴别及生物学评估常常意见不一。非肿块型乳腺癌具有更高的个体间及瘤内异质性，即使影像学表现、临床症状相同，其在治疗反应性和预后等方面也可以出现很大差异[22,23]，究其原因在于，乳腺肿瘤的基因表达模式有很大的差异，许多不同的基因组主要表现出独立的变异模式，基因表达模式不仅揭示了肿瘤之间的相似性和差异性，而且在许多情况下还指向了生物学上的解释[24]。目前，乳腺癌基因分型采用免疫组化替代分型法，根据人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）、雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）、Ki-67 指数等免疫组化指标，将乳腺癌分为Luminal A 型、Luminal B 型、HER2 过表达型及三阴型4 种[25]，非肿块型乳腺癌基因分型亦存在较高的瘤内异质性，无法准确评估乳腺癌生物学标志物，使评估复杂化。

既往研究着重探讨了非肿块型乳腺癌的影像学及分子生物学特征。石琴等[26]研究发现，非肿块型乳腺癌的肿瘤细胞排列松散，纤维间质较多，水分子弥散受限不明显。另外，乳腺癌形态表现可能与乳腺癌分子分型存在潜在联系，Aydin 等[27]基于大样本研究发现，非肿块型乳腺癌的ER 和PR 常为低表达或不表达，且往往Ki-67＞14%，肿块型则与之相反；研究还证实无论是肿块型还是非肿块型乳腺癌，其ER（+）、PR（+）表达程度越高，ADC 值越大。Ki-67 是检测细胞增殖活性的有利指标，Choi 等[28]对乳腺癌ADC 值与Ki-67 表达相关性迚行了研究，结果表明，不论哪种强化类型，Ki-67 表达程度越高，细胞增殖越旺盛，其ADC 值越低。然而Parvin 等[29]的研究结果与前述有较大出入，其研究发现肿块病变MR 特征与激素受体表达之间存在显著相关性（P＜0.05），但非肿块型乳腺癌的内部受体状态表达与肿瘤组织弥散受限之间没有显著相关性，究其原因可能是非肿块型乳腺癌的MR 图像后处理时所圈ROI 内包含肿瘤组织不纯，没有制定严栺的ROI 勾画标准。

非肿块型乳腺癌的特殊异质性导致其化疗反应性及预后亦不尽相同。研究发现，非肿块乳腺癌中的Luminal A 型及Luminal B 型乳腺癌在所有乳腺癌中占比近70%，由于内质网丰富，对激素治疗反应良好，在Luminal 型中，Luminal A 型乳腺癌的预后最好[30-32]。相反，Luminal B 亚型预后较差，腋窝淋巴结转移和局部复发率较高，后者由于其较高的细胞增殖率、组织学分级和分化，需要迚行额外的全身化疗[33]。

3 展望

目前，由于非肿块型乳腺癌的病理学特征及影像学特征的复杂性，使无创性评估非肿块型乳腺癌分子分型及针对性临床治疗极具挑战性，学术界尚未对非肿块型乳腺癌诊断及治疗迚行较深入研究。影像诊断技术对非肿块型乳腺癌的性质判定是目前学者研究需要突破的重大挑战，DCE-MRI 作为一种新型MRI 技术，其衍生出的定量参数有助于分析非肿块型乳腺癌的良恶性质及指导临床治疗，探究DCE-MRI 联合其他成像方式是否能提高非肿块型乳腺癌的诊断效能成为一项有前景研究领域，有望无创预测非肿块型乳腺癌分子分型以期指导临床。