陈 毅，王永芳，宋莎莎，吴黎莉，李新宇

(中国医学科学院&北京协和医学院皮肤病医院，江苏 南京 210042)

发育生物学研究表明，皮肤细胞和肠道细胞均来源于同一胚胎层，具有相似的信号转导机制。同时，皮肤与肠道也是关键的免疫和神经内分泌器官，肠道健康与皮肤稳态之间存在密切联系，其已形成较成熟的“肠-皮肤轴”理论[1]。肠道疾病通常伴有皮肤症状，尤其是肠道菌群可能参与了多种炎症性疾病的病理生理学过程。本文探讨了肠道菌群在银屑病、特应性皮炎、寻常性痤疮这3种常见炎症性皮肤病的发病及治疗中的重要作用，为从肠道菌群角度研究炎症性皮肤病的发病机制、治疗策略等提供参考。

1 肠道菌群与皮肤免疫稳态

研究表明[2]，肠道菌群可通过介导先天免疫和适应性免疫来维持皮肤免疫稳态。Holowacz等[3]研究发现，口服益生菌LactobacillussalivariusLA307和LactobacillusrhamnosusLA305可能通过调节肠道菌群来逆转促炎与抗炎的免疫失衡，从而减轻小鼠皮肤炎症。Atabati等[4]通过实验和临床研究表明，益生菌可通过调控肠道菌群来调节免疫反应，从而有效改善银屑病的皮肤炎症。其机制可能是通过增加Foxp3+调节性T细胞向皮肤富集，减少细胞凋亡介导的皮肤炎症，从而通过免疫调节机制恢复体内平衡。

值得关注的是，肠道菌群的代谢产物如短链脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)、次级胆汁酸和色氨酸，可平衡免疫系统的激活和抑制，并影响全身多个器官。有研究表明，短链脂肪酸的代表性成分丁酸盐可通过抑制炎症细胞的增殖、迁移、黏附和细胞因子的产生来抑制免疫反应[5]。同时，短链脂肪酸还能抑制组蛋白去乙酰化酶和失活NF-κB信号通路以调节免疫细胞的激活和凋亡。此外，肠道共生菌Clostridia、Faecalibacteriumprausnitzii和Bacteroidesfragilis所产生的多糖A和维甲酸可诱导调节性T细胞积累，从而抑制炎症[6]。

2 肠道菌群紊乱与炎症性皮肤病

肠道菌群紊乱有可能对皮肤功能产生负面影响。作为芳香族氨基酸代谢产物的游离酚和对甲酚，已被认为是肠道菌群紊乱的生物标志物。有研究发现，这些代谢物可通过体内循环，优先在皮肤中积聚，从而损害表皮分化和皮肤屏障完整性。肠道菌群紊乱可导致肠黏膜上皮通透性增加，并激活效应T细胞，扰乱其与调节性T细胞之间的平衡，而促炎细胞因子可进一步增强上皮通透性并形成慢性全身炎症的恶性循环[7]。

2.1 银屑病银屑病是一种常见的免疫介导的慢性炎症性皮肤病，可由遗传和免疫、感染、代谢紊乱等因素引发[8]。银屑病的病理特征为表皮角质形成细胞过度增殖、真皮炎症细胞浸润增强，以及产生白细胞介素17(interleukin-17，IL-17)、γ-干扰素(interferon-γ，IFN-γ)的T细胞和炎性树突状细胞过度活跃。已有研究表明，银屑病与炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)之间有着密切联系。并且，某些共同的遗传和环境因素以及免疫途径可能与这两种疾病的发病机制有关。研究发现[9]，在银屑病中起主要作用的Th17细胞及其细胞因子也与IBD的病理生理学过程有关。

Scher等[10]发现IBD患者的肠道菌群紊乱状况在有和没有IBD的银屑病患者中也同时观察到共生菌群的减少以及某些致病菌群的定植。此外，在银屑病和银屑病关节炎患者中观察到肠道的两种有益菌种Parabacteroides和Coprobacillus的含量明显减少，这与在IBD患者中观察到的情况相似。肠道有益菌群的减少可能导致肠道免疫反应失调，进而对全身造成不良影响。

F.prausnitzii是常见的肠道菌群之一，可对宿主产生多种有益作用。其可代谢产生一种特殊的短链脂肪酸——丁酸盐，能够为肠道细胞提供能量，减少氧化应激，并激发调节性T细胞的抗炎作用。有研究发现，与健康对照组相比，银屑病患者中F.prausnitzii的数量显著减少[11]。此外，也有研究推测肠道菌群紊乱可能导致肠道菌群及其代谢产物突破受损肠道屏障并进入体循环直接影响远处器官(包括皮肤和关节)。基于此研究假设，Ramírez-Boscá等[12]已从银屑病患者的血液中分离出肠道微生物来源的DNA。

2.2 特应性皮炎特应性皮炎是最常见的慢性瘙痒性炎症性皮肤病，可影响15%～30%的儿童和2%～10%的成人[13]。其作为一种异质性疾病，在年龄、严重程度和过敏原反应方面的临床表现存在很大差异。有研究对特应性皮炎患者的粪便样本进行了宏基因组分析，发现与对照组相比，肠道菌Faecalibacteriumprausnitzii种类明显减少，同时还观察到特应性皮炎患者中SCFA的产生减少[14]。进一步的研究表明，肠道菌群紊乱可导致具有免疫调节作用的代谢物减少，尤其是SCFAs。SCFA可由G蛋白偶联受体43介导发挥抗炎作用，并可保护肠黏膜上皮屏障完整性[15]。SCFA的抗炎作用可进一步由调节性T细胞介导，并由转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)和IL-10驱动。IL-10通过诱导TGF-β和其他细胞因子以及抑制信号分子(包括CTLA-4和PD-1)发挥其抑制功能。而肠道屏障的破坏可导致微生物和毒素渗透进入体循环，到达目标组织，包括皮肤，并触发Th2免疫反应，导致进一步的组织损伤。

2.3 寻常性痤疮寻常性痤疮是毛囊皮脂腺单位的一种慢性炎症性皮肤病，临床上常表现为非炎性粉刺或炎性丘疹、脓疱和结节[16]。其病理生理学过程主要涉及皮脂分泌过多、皮脂腺导管异常角化，导致毛囊阻塞，以及由痤疮丙酸杆菌介导的炎症。

据统计，全球大约85%的12～25岁的青少年和年轻人均受到痤疮的影响。而痤疮在西方国家尤为普遍，这种现象被认为与其高碳水化合物类饮食有关。在长期摄入高糖食物后，胰岛素样生长因子的表达会增加，进而诱导Forkhead转录因子FoxO1的细胞质表达增加。FoxO1可进一步激活雷帕霉素靶蛋白复合体1，从而介导皮脂腺过度增殖、脂肪生成和角化细胞增生，促进痤疮的发展[17]。进一步的研究发现，肠道菌群可通过与雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)通路之间的相互作用影响炎症过程[18]。其中，肠道菌群代谢产物已被证明可调节细胞增殖、脂质代谢和由mTOR途径介导的其他代谢功能，而mTOR通路也可以通过调节肠道黏膜屏障来影响肠道菌群组成。在肠道菌群紊乱和肠黏膜屏障损伤的情况下，肠道菌群和mTOR通路之间的相互作用关系会导致代谢性炎症的正反馈循环[19]。因此，研究认为，这种相互作用关系可能是肠道菌群影响痤疮的致病机制。

3 肠道菌群在炎症性皮肤病治疗中的重要作用

3.1 粪菌移植来自小鼠和人类的大量研究表明，通过移植与“健康”状态相关的粪菌，受体的肠道菌群紊乱可以逐渐纠正，使菌群组成和功能正常化，从而产生治疗效果。近年来，已有相关的研究报道：一名36岁的男性患者被诊断患有严重银屑病10年，肠易激综合征15年，通过上消化道内窥镜和结肠镜进行了两次粪菌移植，每隔5周进行一次。在经过两次的粪菌移植治疗后，银屑病和肠易激综合征的疾病表现都有很大改善。

需要注意的是，尽管粪菌移植对多种菌群紊乱相关疾病有潜在的疗效，可促进肠道内环境稳态的恢复，但粪菌移植的效果取决于几个关键因素，包括受体和供体的菌群组成和功能、与受体和供体相关的生理和遗传因素以及移植粪菌的制备和给药途径[20]。

3.2 益生菌干预针对银屑病的益生菌干预，在一项评估LactobacilluspentosusGMNL-77对咪喹莫特诱导的银屑病样小鼠模型影响的研究中，与未治疗的对照组小鼠相比，益生菌治疗的小鼠出现明显较少的红斑、鳞屑和表皮增厚，其可能的原因是给予GMNL-77后抑制了IL-23/IL-17炎症轴中TNF-α、IL-6和促炎细胞因子的表达。Lu等[21]进一步发现，给银屑病样小鼠分别口服补充益生菌LacticaseibacillusparacaseiCCFM1074、BifidobacteriumadolescentisCCFM667、B.breveCCFM1078和LimosilactobacillusreuteriCCFM1132可显著改善其银屑病样的病理表型，并抑制IL-23/Th17细胞轴相关的炎性细胞因子的释放。

对于特应性皮炎的益生菌治疗，有来自临床的随机、双盲、安慰剂对照试验显示，口服益生菌补充剂LactobacillusplantarumIS-10506的成人特应性皮炎患者的症状有明显改善，其特应性皮炎评分以及血清IL-4、IL-17水平显著低于安慰剂组，且IFN-γ、Foxp3+水平显著高于安慰剂组。Kim等[22]使用从健康韩国人的粪便中分离的益生菌LactobacillusparacaseiKBL382研究对特应性皮炎症状的改善，发现给特应性皮炎模型小鼠口服该益生菌可显著减少特应性皮炎相关的皮肤损伤、表皮增厚、血清免疫球蛋白E水平和免疫细胞浸润，并增加IL-10、TGF-β水平，同时纠正了小鼠肠道菌群的紊乱状况。

对于益生菌干预痤疮的疗效，Deidda等[23]通过抑制痤疮丙酸杆菌诱导的IL-8释放来评估LactobacillussalivariusLS03对痤疮丙酸杆菌的抗菌活性及其抗炎特性，其研究表明益生菌LactobacillussalivariusLS03可以作为抗生素/抗炎疗法的替代疗法，用于治疗寻常痤疮患者。另有研究发现，益生菌LactobacillusparaplantarumTHG-G10具有较好的抗菌和抗炎活性，可作为一种有效且安全的治疗痤疮的方法[24]。

3.3 中医药干预现有研究表明，银屑病、特应性皮炎、寻常性痤疮等相关炎症性皮肤病与肠道菌群紊乱密切相关。值得关注的是，中医的整体观和恒动观与肠道菌群的整体性、动态性特征相契合；“肺与大肠相表里”、“肺主皮毛”、“皮肠同病”、“脾主为卫”等中医理论，及中医药维持肠道菌群稳态的研究，为从肠道菌群角度探讨中医药干预相关炎症性皮肤病的疗效提供了理论依据。

中医药学者基于“脾主为卫”理论已提出从脾论治皮肤病的理念，认为脾胃的运化失常或中焦气机紊乱会导致各种皮肤病证。有研究人员探讨了“肠-脑-皮肤轴”与特应性皮炎的关系，认为脾虚导致的肠道菌群失调是特应性皮炎的病机关键，体现了“脾-肠道菌群-皮肤-卫气”的内在关联。研究发现四君子汤、补脾益气方、参苓白术散等健脾类中药复方可有效纠正肠道紊乱菌群，改善肠道内环境[25]。早期研究认为，其主要原因可能是补脾益气类中药所含大量苷类、糖类及多种微量元素可促进益生菌生长，有助于恢复肠道正常的菌群。一项针对寻常型银屑病的数据分析表明，有44.41%的患者为脾虚湿盛证，健脾补脾类中药显示出较好的临床疗效。有中医临床医师在治疗婴幼儿特应性皮炎时以“健脾”为基础，运用参苓白术散且取得显著疗效。该健脾复方可以明显提高特应性皮炎患儿肠道内双歧杆菌与大肠杆菌数量比值，而双歧杆菌可诱导调节性T细胞应答向Th1方向偏倚，利于Th1/Th2平衡，从而改善特应性皮炎。此外，还有研究发现，马齿苋提取物可显著降低特应性皮炎大鼠皮肤组织中的瘙痒因子组胺H1水平，并上调丝聚蛋白基因表达，修复皮肤屏障，而其主要活性物质马齿苋多糖具有调节肠道菌群、修复肠道屏障、调控炎症因子的作用。

4 总结与展望

慢性炎症性疾病大多是多因素导致的复杂疾病，呈现出高度异质性的特点。针对多因素的复杂疾病，现代医学逐渐提出了旨在精准诊断、精准治疗的精准医学研究方向。借助于代谢组学、转录组学、微生物组学等组学研究手段，精准医学已有较快发展。

基础科学研究和临床研究已证明，作为人体关键微生物的肠道菌群对宿主的内环境平衡、稳态和疾病发展具有重要作用，而肠道菌群对机体的影响可扩展到包括皮肤在内的多个器官。肠道菌群通过复杂的免疫机制在宿主的皮肤稳态和皮肤病发病机制中扮演了关键角色。其中，益生菌干预和中医药干预等方法已被证明可通过对肠道菌群的调节来介导抗炎和免疫反应，从而预防和治疗炎症性皮肤病。而在治疗炎症性皮肤病的传统方案中，局部或系统使用西药虽然具有比较显著的疗效，但也存在不同程度的副作用，应注意监测可能发生的不良反应。因此，作为药物研究人员，应注重寻找不同的治疗策略。在未来的研究中，可以从阐明“肠-皮肤轴”的复杂机制入手，应用现代药理学和生命科学技术手段，进一步探讨包括中药及天然药物活性成分在内的物质通过调控肠道菌群来治疗炎症性皮肤病的潜力。