王亚

(商丘市第四人民医院 传染病科，河南 商丘 476000)

慢性乙型肝炎简称慢性乙肝，我国慢性乙肝患者基数较大，患者临床症状多出现肝区疼痛、腹胀等，长时间乙肝病毒感染可导致肝组织持续损伤，引起肝组织的纤维化，最终出现肝硬化、肝癌，威胁患者的生命安全[1]。慢性乙肝目前治疗常依据患者的具体病情采取综合性、个性化的治疗，轻度慢性肝炎一般预后良好，2 a生存率较高，而中重度慢性肝炎患者往往预后较差，2 a生存率较低。Child-Pugh分级标准是临床常规评估肝脏储备能力的指标，可为肝病患者治疗方案的选择提供参考，但仍存在一定的局限性，需结合其他检查进一步综合评估[2]。相关研究表明，机体免疫功能失调、纤维细胞转化、炎症反应等在慢性乙肝发展过程中起到重要的作用[3]。血清甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)是一种肝脏疾病的经典标志物，主要来源于胚胎肝细胞的糖蛋白，常用来筛查肝细胞损伤和肝癌。白细胞介素-33(interleukin-33，IL-33)是一种具备多类生物效应的细胞因子，在炎症反应中起到关键的调节作用，在各种肝损伤患者中具有较高的水平，可加快肝损伤进程[4]。因此，推测血清AFP、IL-33水平变化可能与慢性乙肝患者Child-Pugh分级存在一定的关系。鉴于此，本研究将重点观察血清AFP和IL-33水平在慢性乙肝患者中的表达，并分析二者水平与慢性乙肝患者Child-Pugh不同分级间的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象选取2019年12月至2021年10月商丘市第四人民医院接收的126例慢性乙肝患者作为研究对象，患者均已签署知情同意书。(1)纳入标准：①慢性乙肝符合《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[5]中诊断标准，且经病原学、影像学检查确诊；②入院前1个月内未接受过保肝、抗纤维化等治疗；③病史>6个月；④入院前近期内未服用影响本次研究结果的药物。(2)排除标准：①合并药物或酒精所致肝损伤；②合并遗传代谢性肝病、自身免疫性疾病；③合并恶性肿瘤；④合并精神障碍，依从性较差；⑤合并其他类型肝炎。126例慢性乙肝患者中男77例，女49例；年龄42～59岁，平均(50.98±2.38)岁；病程9～14个月，平均(11.45±0.65)个月；体质量指数20～30 kg·m-2，平均体质量指数(25.05±1.47)kg·m-2。

1.2 慢性乙肝患者Child-Pugh分级情况及分组方法患者确诊时，采用Child-Pugh肝功能分级积分法[6]评估：包含血清白蛋白、腹水、凝血酶原时间延长、肝性脑病情况和总胆红素5个方面，每个方面选项记1～3分，分值范围为5～15分，分值越高说明肝功能越差。根据分值情况分为 A、B、C 级，其中5～6分为A级，表明肝功能良好，手术危险小，预后好，2 a存活率>80%；7～9分为B级，表明肝功能中等，手术有一定危险，预后一般，2 a存活率60%～80%；10～15分为C级，表明肝功能差，手术危险较大，预后差，2 a存活率35%～45%。将A级患者纳入肝功能良好组，将B、C级患者纳入肝功能不良组。

1.3 血清AFP和IL-33水平测定方法全部患者均于确诊时，采集患者清晨空腹外周肘静脉血5 mL，以3 000 r·min-1速率，离心半径10 cm，离心时间10 min，取血清待检。依据化学发光法检测血清AFP水平，试剂盒选自深圳新产业生物医学股份有限公司；依据酶联免疫吸附法检测血清IL-33水平，试剂盒选自江苏江莱生物科技有限公司。上述指标所有操作均依照试剂盒说明书严格进行。

1.4 临床资料采集分析方法设计患者临床资料填写表，询问并记录研究所需资料，内容主要包括：性别(男、女)、年龄、病程、体质量指数、受教育程度(初中及以下、高中及以上)、居住地(城镇、乡村)、吸烟史、饮酒史、高血压、肝纤维化(发生、未发生)、确诊时血清AFP、IL-33水平。

2 结果

2.1 慢性乙肝患者Child-Pugh分级情况126例慢性乙肝患者经评估，A级66例，B级41例，C级19例。其中肝功能良好66例，占比52.38%(66/126)；肝功能不良60例，占比47.62%(60/126)。

2.2 肝功能不良组与肝功能良好组患者临床资料及血清AFP、IL-33水平比较肝功能不良组患者血清AFP、IL-33水平均高于肝功能良好组(P<0.05)；组间其他临床资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 肝功能不良组与肝功能良好组患者临床资料及血清AFP、IL-33水平比较

2.2 血清AFP、IL-33水平与慢性乙肝患者Child-Pugh分级的关系的logistic回归分析将表1中初步经基线资料比较差异有统计学意义的变量(确诊时血清AFP、IL-33水平)纳入作为自变量(均为连续变量)，将慢性乙肝患者Child-Pugh分级情况作为因变量(肝功能不良=1，肝功能良好=0)。经logistic回归分析，结果显示，血清AFP、IL-33水平过表达均是慢性乙肝患者Child-Pugh分级为肝功能不良的影响因素(OR>1，P<0.05)。如表2所示。

表2 血清AFP、IL-33水平与慢性乙肝患者Child-Pugh分级的关系的logistic回归分析

3 讨论

慢性乙肝具有病情复杂多变，病程长等特点，若早期未及时得到有效控制，病毒会在机体内长期存在，促使病情不断进展，加重肝纤维化，易发展成肝硬化或肝癌。我国乙型肝炎病毒感染者众多，约1/3的慢性乙肝患者发展为肝癌[7]。张菊蓉[8]研究显示，200例患者中Child-Pugh分级A级101例，B级58例，C级41例。本研究结果显示，126例慢性乙肝患者中A级66例，B级41例，C级19例，其中肝功能不良60例，占47.62%，与上述研究差异不大，可能与纳入排除标准不同有关，但结果仍说明慢性乙肝患者肝功能不良发生率偏高。临床针对不同损伤程度肝功能患者接受的治疗方案不尽相同，Child-Pugh分级常用来评估慢性乙肝患者肝功能和病情，但操作相对复杂且受检测者主观意识的影响，需联合其他检测指标评估。

AFP由肝实质细胞和卵黄囊细胞合成。相关研究表明，血清AFP在肝病患者中水平升高，与肝细胞损伤相关[9]。IL-33是IL-1细胞重要家族成员，可参与炎症反应，加快肝损伤，在肝病患者中较为常见，不仅可诱导转录激活因子蛋白及特定的信号转导，还能够增强Th1、Th2的分化[10]。有相关研究表明，病毒感染并不会直接损伤肝部，而病毒感染引起的机体免疫失衡、炎症反应却是肝部损伤的危险因素[11]。因此，推测血清AFP、IL-33水平可能与慢性乙肝患者Child-Pugh分级存在一定的关系。

本研究结果显示，肝功能不良组患者血清AFP、IL-33水平均高于肝功能良好组，且logistic回归分析结果显示，血清AFP、IL-33水平过表达均是慢性乙肝患者Child-Pugh分级为肝功能不良的影响因素，说明血清AFP、IL-33水平与慢性乙肝患者Child-Pugh分级存在一定关系，且血清AFP、IL-33水平过表达可能导致慢性乙肝患者Child-Pugh分级的上升，加剧肝功能损伤。分析原因在于，AFP在胎儿出生15 d后水平缓慢减少，最终由前白蛋白代替，正常情况下在成人血清中的水平较低。当肝细胞损伤时，机体恢复产生AFP的功能，损伤的肝细胞可合并快速分泌AFP，释放进入外周血液循环，引起血清AFP水平升高，且随着病情不断恶化，肝损伤越严重AFP在血清中的水平亦会明显升高[12]。IL-33主要在平滑肌细胞、上皮细胞等免疫细胞上表达，当机体出现炎症反应、细胞凋亡或组织坏死时，IL-33被释放到细胞外，导致血液中IL-33水平升高。IL-33与肝细胞表面的可溶性生长刺激表达基因2蛋白相互结合，能够介导细胞内信号转导，激活一系列炎症反应系统，促进大量炎症因子分泌，加剧患者机体炎症反应[13]。同时Th1/Th2在正常情况下存在动态平衡，当机体出现炎症反应时可引起Th1/Th2失衡，引起机体免疫失衡，加重病情。而肝损伤越严重、纤维化程度越严重，血清IL-33水平也越高。此外，本研究仍存在不足之处，如纳入的样本量较少，血清AFP、IL-33水平可能受到其他因素的影响，得出的数据可能存在一定偏倚，未来仍需进一步研究，通过纳入更多的样本量，探寻更多的实验室指标，以提高对慢性乙肝患者Child-Pugh分级的准确率。

综上所述，血清AFP、IL-33水平与慢性乙肝患者Child-Pugh分级存在一定关系，且血清AFP、IL-33水平过表达可能导致慢性乙肝患者Child-Pugh分级的上升，加剧肝功能损伤，临床可据此制定针对性治疗方案，以改善患者预后。