李彬彬，谭美华，殷章亮

0引言

近年来随着人们生活水平提高、生活方式改变，糖尿病发病率有逐年升高趋势，而糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)是糖尿病最严重并发症之一，糖尿病性黄斑水肿(diabetic macular edema,DME)是DR的表现形式之一，发病率可随糖尿病病程延长而增加。DME是造成视力恶化的主要原因，表现为黄斑中心视网膜厚度(central macular thickness,CMT)增加及视力严重下降[1]，其中有临床意义的黄斑水肿(clinical significant macular edema,CSME)为最直接威胁视力的DME，了解其有效治疗方案有重要意义[2]。抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)为治疗DME的安全有效、一线治疗方案[3]，其中康柏西普(conbercept)为典型抗VEGF药物，推荐的治疗方案为3+PRN，但在临床实践中，需反复注射，加上药物价格昂贵，这些因素均导致患者依从性较差，使抗VEGF药物治疗DME时无法完全发挥其优势[4]。早期也有研究[5]发现康柏西普治疗DME效果显著，但约有30%患者疗效不理想，有吸烟史、糖尿病病程长、舒张压低、高密度脂蛋白水平低、基线CMT薄为危险因素。因此如何降低康柏西普治疗成本、减少注射次数，在临床实践中充分发挥抗VEGF药物治疗优势是目前亟待解决的问题。本文主要分析采用康柏西普5+PRN方案或3+PRN方案治疗糖尿病并发CSME的疗效及安全性，现报道如下。

1对象和方法

1.1对象本研究为随机对照研究，选取2019-01/2020-01赣州市人民医院眼科收治的糖尿病伴有CSME患者65例65眼。纳入标准：(1)均为2型糖尿病(type 2 diabetes,T2DM)视网膜病变患者[6]，且为单眼发病；(2)符合CSME判断标准[7]，即黄斑中心500μm范围内有视网膜增厚，黄斑中心500μm范围内存在硬性渗出伴有邻近视网膜增厚，至少1PD面积的视网膜增厚，其任意部分位于距黄斑中心凹1PD范围内，且最佳矫正视力(best corrected visual acuity,BCVA)为0.05～0.5；(3)有明确糖尿病病史，且接受治疗的患者均进行知情同意书的签字。排除标准：(1)屈光间质混浊不能确定眼底病变由DR所致；(2)既往有白内障及玻璃体等内眼手术史或视网膜激光光凝术、玻璃体腔注药史；(3)既往存在引起黄斑水肿的疾病史或有视神经病变者；(4)血糖、血压、血脂控制不佳或对康柏西普过敏；(5)合并严重肝肾功能异常、心脑血管疾病等全身性疾病；(6)增殖性DR伴有CSME患者。采用随机数字表法将其分为观察组(33例33眼，采用康柏西普5+PRN方案治疗)、对照组(32例32眼，采用康柏西普3+PRN方案治疗)，两组一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。本次临床试验获得赣州市人民医院伦理委员会批准。

表1 两组一般资料比较

1.2方法

1.2.1治疗方法玻璃体腔注射康柏西普：术前局部应用0.5%左氧氟沙星滴眼液点眼3～5d，后由同一医生于洁净手术室内完成玻璃体腔注射，严格依据眼内手术要求进行消毒及无菌操作。操作方法：患者仰卧于手术台上，以0.5%碘伏消毒，铺无菌巾，贴膜，采用盐酸奥布卡因滴眼液进行表面麻醉，以生理盐水冲洗结膜囊，在角膜缘后3.5～4mm处睫状体平坦部垂直进针，缓慢向玻璃体腔内推注康柏西普0.05mL(0.5mg)，注药完毕抽出注射针，以消毒棉签轻压针口，防止返流，检查眼压，若眼压偏高，角膜缘穿刺放出适量房水以降低眼压，采用妥布霉素地塞米松眼膏涂于结膜囊内，一次性敷料包眼。术后次日以0.5%左氧氟沙星滴眼液点眼，4次/天，连续3～5d。其中观察组采用康柏西普5+PRN方案，在初始1针玻璃体腔注射后，连续5mo治疗后改为按需注药。对照组采用康柏西普3+PRN方案，初始1针玻璃体腔注射后，连续3mo治疗后改为按需注药。重复注药标准：CMT>250μm，且BCVA<0.5。所有患者在初次注药后每月定期随诊，随访内容包括血糖控制情况、BCVA、光学相干断层扫描(optical coherence tomography,OCT)、裂隙灯显微镜、眼底检查等。在各随访时间点，以OCT对黄斑中心的6mm直径范围内进行扫描，取中央1mm直径范围内的CMT进行统计分析，将视力转化为最小分辨角的对数视力(LogMAR)。治疗后前3mo每月随访1次，之后每隔3mo随访1次。

1.2.2观察指标治疗后1、2、3、6、9、12mo进行视力、OCT、FFA检查，采用免散瞳眼底照相机和眼底血管造影机、OCT仪等，对比两组治疗前后BCVA、CMT变化，同时记录两组平均注射次数、并发症发生情况，玻璃体腔注射的可能并发症包括注射部位出血、结膜充血、眼内炎、玻璃体积血、孔源性视网膜脱离、晶状体损伤、葡萄膜炎、牵拉性视网膜脱离等。

2结果

2.1两组BCVA比较治疗前后不同时间两组BCVA比较，交互和时间有差异(F交互=78.162，P交互<0.05；F时间=24.559，P时间<0.05)，组间无差异(F=5.487，P>0.05)。观察组治疗后1、2、3、6、9、12mo BCVA高于治疗前，差异有统计学意义(t=22.98、33.19、37.91、42.51、28.72、27.57，均P<0.001)。对照组治疗后1、2、3、6、9、12mo BCVA高于治疗前，差异有统计学意义(t=23.66、25.45、34.97、37.03、23.57、25.45，均P<0.001)。两组间治疗前，治疗后1、2、3、6、9、12mo BCVA比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2，图1。

图1 两组治疗前后BCVA变化。

表2 两组患者治疗前后BCVA比较

2.2两组CMT比较治疗前后不同时间两组CMT比较，交互和时间有差异(F交互=66.78，P交互<0.05；F时间=145.29，P时间<0.05)，组间无差异(F=4.16，P>0.05)。观察组治疗后1、2、3、6、9、12mo CMT高于治疗前，差异有统计学意义(t=38.12、39.81、42.10、52.578、54.550、62.209，均P<0.001)。对照组治疗后1、2、3、6、9、12mo CMT高于治疗前，差异有统计学意义(t=39.57、37.95、38.82、46.219、52.950、61.295，均P<0.001)。两组间治疗前、治疗后1、2、3、6、9、12mo CMT均无差异(P>0.05)，见表3，图2。

图2 两组治疗前后CMT变化。

表3 两组患者治疗前后CMT比较

2.3两组注射次数比较观察组33眼中，有20眼(61%)进行了追加注射，其中追加注射1次10眼，追加注射2次7眼，追加注射3次3眼，共注射眼次132次。对照组32眼中，有23眼(72%)进行了追加注射，其中追加注射1次12眼，追加注射2次8眼，追加注射3次3眼，共注射眼次69次。观察组平均注射次数5.81±0.54次，较对照组(4.19±0.41次)多，差异有统计学意义(t=13.591，P<0.05)。

2.4并发症整个随访期间血糖控制效果满意。早期随访(术后1d)发现，观察组、对照组分别出现结膜下出血30次、15次，观察组结膜下出血出现率23%(30/132)与对照组22%(15/69)比较，差异无统计学意义(χ2=0.025，P>0.05)，两组均未见注射部位出血、结膜充血、眼内炎、玻璃体积血、孔源性视网膜脱离、晶状体损伤、葡萄膜炎、牵拉性视网膜脱离等并发症。

3讨论

DME为眼底病常见体征，是机体对血-视网膜屏障破坏的非特异性病理反应，在糖尿病患者中发生率高，尤其是CSME是导致糖尿病患者视力减退重要原因[8]。既往主要采用激素抗炎及激光光凝对DME进行治疗，但效果不理想，多数研究[9-10]发现DME的发病与糖尿病患者因视网膜缺血缺氧造成VEGF释放较多，继而引起血管通透性增加，而康柏西普为中国自主生产的一种抗VEGF药物，可与IgG-Fc融合蛋白结合，经阻断VEGF信号传递，发挥抑制新生血管生长作用，且和其他同类产品相比，有多作用靶点、作用时间长等优势[11-12]。抗-VEGF玻璃体腔注射方案有5+PRN、3+PRN、1+PRN，为减少负荷治疗次数医师常采用3+PRN、1+PRN，但较难达到理想疗效，而连续5针负荷治疗周期长可能受患者配合依从性影响，早期赵宏锟等[13]发现，康柏西普1+PRN方案及3+PRN方案治疗视网膜分支静脉阻塞继发黄斑水肿(branch retinal vein occlusion-macular edema,BRVO-ME)在短期内可取得类似疗效，且前者注药次数少，更有成本-效果优势，但目前关于康柏西普5+PRN、3+PRN给药方案治疗CSME的疗效尚缺乏指导性意见。

CSME患者黄斑部视网膜发生多种显微结构改变，表现为视网膜厚度加厚、黄斑容积加大，CMT增厚，导致不同患者发病后视力有不同改变，而采用OCT不仅可直观观察视网膜组织形态，也可对视网膜厚度及脉络膜厚度进行精确测量。早期李双等[14]发现，玻璃体腔内连续3次注射康柏西普治疗DME，可明显降低患者CMT，减轻黄斑水肿，提高患者视力，有良好疗效及安全性。本研究也显示，治疗后观察组BCVA由治疗前的0.65±0.06提高至治疗后9mo的0.40±0.04，对照组BCVA由治疗前的0.67±0.07提高至治疗后9mo的0.42±0.05，而CMT较治疗前变薄，表明无论是康柏西普3+PRN或5+PRN方案治疗CSME均可较好改善患者视力，减少CMT。玻璃体腔注射抗-VEGF类药物不仅可抑制新生血管形成，也可减少血管通透性，利于血-视网膜屏障功能的快速恢复，新一代抗-VEGF药物康柏西普为全人源化氨基酸序列，其核心区域VEGF受体1与2中免疫球蛋白样区域2、3、4可和机体内免疫球蛋白Fc段融合，有多靶点、亲和力强、作用时间长及血液循环浓度低等优势，因而成为目前新型抗VEGF药物，对CSME有较好改善作用[15]。在两种方案效果对比方面，Chen等[16]发现，随时间推移两治疗组BCVA、CMT均得到类似改善，因此认为与康柏西普1+PRN方案相比，3+PRN方案在临床应用中并不能带来更好功能结果或更低治疗需求。蔡骐等[17]的研究显示，1+PRN与3+PRN的康柏西普治疗BRVO-ME对BCVA、CMT的改善效果无差异。本研究发现，康柏西普5+PRN方案与3+PRN方案治疗后1、2、3、6、9、12mo BCVA、CMT均较治疗前改善，但两组间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，与陈丛等[18]的研究结果不同的是，本研究康柏西普5+PRN治疗CSME患者与3+PRN方案比并无明显优势，可能是因为本次样本量小结果有偏倚，未来还需大样本量数据证实。康柏西普的药理机制为通过抑制VEGF及其受体信号传递过程，而阻止并减少血管内皮增生，继而抑制新生血管生成，从而减少脉络膜新生血管渗漏及视网膜黄斑区的异常血管生成，使血-视网膜屏障恢复、CMT减低，起到提高患者视功能的作用，采用3+PRN或许可得到与5+PRN相似的远期效果。但既往闫忠阳等[19]也发现，康柏西普玻璃体腔1+PRN治疗DME短期内有较好疗效，治疗后7、14、28d CMT降低，而治疗后6mo黄斑水肿复发、CMT增加，治疗后6mo视力又恢复至治疗前水平，因此其疗效持续时间较短，本研究结果与之不一致，可能与样本量、DME病变病情不同、康柏西普的治疗方案有关，本研究选择的为CSME患者，采用3+PRN与5+PRN可获得相似的疗效。

在注射次数方面，国内富莉莉等[20]发现，康柏西普两种给药方案治疗视网膜静脉阻塞黄斑水肿随访6mo时，1+PRN组治疗次数为1.56±0.70次，明显少于3+PRN组的3.13±0.35次，因此对于RVO黄斑水肿短期内1+PRN治疗方案更有优势。本次观察组平均注射次数5.81±0.54次，较对照组4.19±0.41次多，与既往研究结果相近，表明5+PRN的康柏西普治疗CSME可能会增加注射次数及患者痛苦，而3+PRN治疗方案可能在降低支出费用、减少注射相关潜在不良时间风险方面有着优势[21]。而既往Zeng等[22]也报道3+PRN方案的康柏西普治疗CRVO继发黄斑水肿平均注射次数达7.6±1.5次，经1a随访证实是安全有效的，本研究结果与之不一致，可能与随访时间有关，本次研究随访时间较短，且患者处于治疗初期依从性可能不佳而影响注射效率，关于本研究结论后期值得深入探讨。

康柏西普应用后可能出现注射部位出血、结膜充血、眼内炎、玻璃体积血、孔源性视网膜脱离、晶状体损伤、葡萄膜炎、牵拉性视网膜脱离等并发症[23-24]。本次研究发现，术后随访早期(术后1d)，观察组、对照组分别出现结膜下出血次30次(23%)、15次(22%)，差异无统计学意义(P>0.05)，两组均未见严重并发症，因而康柏西普3+PRN与5+PRN方案治疗CSME安全性相当。

综上所述，康柏西普3+PRN与5+PRN方案治疗CSME效果相近，但后者可能增加治疗次数，且疗效较难持久，两种方案在改善治疗后12mo视力及CMT方面效果相当，安全性也相似，临床上可依据患者情况选择方案。当然本研究样本量也较小，随访时间短，抗VEGF药物价格昂贵也难以保证两种方案分配在临床上完全做到真正随机化，仍需后期大样本前瞻性的长期随访研究证实。