殷菲，沈勰，刘云

1例酒石酸间羟胺致尖端扭转型室性心动过速的诊断及处理

殷菲，沈勰，刘云

苏州市第九人民医院急诊科，江苏苏州 215200

分析酒石酸间羟胺致尖端扭转型室性心动过速（TdP）的诊断及处理过程，探讨酒石酸间羟胺导致TdP发生的可能原因，为临床安全、合理用药提供依据。对1例酒石酸间羟胺致TdP患者的诊断及处理过程作回顾性分析。患者因“脑梗死、高血压、糖尿病”于外院治疗，入院当天出现呼吸心跳骤停，心肺复苏成功后转入我院EICU进一步诊治。心电图检查显示：窦性心律、QT间期延长及室性早搏，QT、QTc间期分别为750 ms、670 ms。结合患者症状体征、血常规和生化检查、影像学检查结果诊断为：呼吸心跳骤停、CPR术后、缺血缺氧性脑病、脑梗死、呼吸衰竭、肺部感染、心肌损害、高血压病、糖尿病、长QT综合征。患者入院后出现血压和心率下降，在应用酒石酸间羟胺治疗过程中发生TdP，排除电解质紊乱、心肌损害等疾病所致，结合药物不良反应关联性评判标准及Naranjo评分量表考虑为酒石酸间羟胺所致药源性TdP。停用酒石酸间羟胺并使用多巴胺及多巴酚丁胺抗休克治疗后，未再有TdP发作。合并有长QT综合征的患者应用酒石酸间羟胺可导致TdP，此类患者应用酒石酸间羟胺时要加强药物不良反应的监测，保证患者用药安全。

酒石酸间羟胺；药物不良反应；尖端扭转型室性心动过速；长QT综合征

酒石酸间羟胺为人工合成的苯异丙胺类药物，属于血管活性药物，可直接作用并兴奋α受体，作用效应与去甲肾上腺素类似，收缩血管使血压升高，但效果相对较弱。酒石酸间羟胺对肾脏血管的收缩作用较弱，可保护肾脏血供［1］，同时它还有微弱的β1受体兴奋的作用。根据间羟胺的药理特性，它被广泛用于各类型低血压休克的治疗，并且它在外渗后不会导致组织坏死，中心静脉尚未建立前，在需紧急升压情况下可临时替代去甲肾上腺素［2-3］。临床上间羟胺在抗休克治疗外，还可以用于部分心律失常的治疗，如在短期内较大剂量推注间羟胺升高血压，可反射性刺激房室结迷走神经兴奋，终止以房室结前传导为基础的窄QRS波群的阵发性室上性心动过速（PSVT）［4］。文献检索显示，早在1960年SMITH等［5］就曾报道过间羟胺致严重心律失常的案例，他认为可能是大剂量间羟胺原液短时间内应用后迷走神经反射性刺激心脏所致。早些年间我国也有学者报道过肌注或静推间羟胺发生严重室性心律失常［6-7］。GRIFFITH等［8］在1例间羟胺导致的二度Ⅰ型房室传导阻滞的病例报道中表示，间羟胺可引起多种心律失常。本研究通过分析1例酒石酸间羟胺致尖端扭转型室性心动过速（torsade de pointes ventricular tachycardia，TdP）患者的诊断及处理过程，探讨酒石酸间羟胺导致TdP发生的可能原因，为临床安全、合理用药提供依据。

1 资料分析

患者女，81岁，既往有高血压病、糖尿病史数十余年，否认心脏疾病史。患者一月前出现肢体乏力，近日症状加重伴反应迟钝，于2021年1月17日至苏州市吴江区第五人民医院就诊，查头胸腹CT提示左侧基底节区梗塞、左肺下叶少许炎症性病变，以“脑梗死、高血压、糖尿病”收住入院，当日22：10发现患者意识不清，呼之不应，出现呼吸心跳骤停，立即予以心肺复苏（CPR）、气管插管、呼吸机辅助呼吸，持续复苏约30 min后恢复自主心律，血压平稳，但神志未恢复，无自主呼吸，为进一步治疗由120送至苏州市第九人民医院。患者入院后完善CT检查，结果显示：右侧颞叶、左侧基底节区梗死灶伴少量出血可能，右侧小脑半球、右侧基底节区软化灶，脑干、右侧半卵圆区腔梗，两下肺炎症。血气分析结果显示：pH 7.297、PCO251.5 mmol/L、PO233.6 mmol/L、LAC 4.6 mmol/L、Glu 15.1 mmol/L。血常规结果显示：WBC 11.49×109/L、N 96.3%。生化检查结果显示：K+3.55 mmol/L、Ca2 +2.07 mmol/L、CKMB 22 U/L、BNP 93.22 pg/mL、cTnI 0.46 ng/mL、PCT 6.4 ng/mL。外院心脏骤停前心电图检查结果显示：窦性心动过速、左前分支传导阻滞。患者于2021年1月18日00：50收入EICU，查体结果显示：体温36.0 ℃、脉搏90次/分、呼吸14次/分、血压195/119 mmHg，神志中昏迷，GCS评分E1VTM3（无睁眼、气管插管中、刺痛肢体屈曲），查体不合作，巩膜无黄染，双侧瞳孔等大等圆，瞳孔直径3.0 mm，对光反应存在；口唇红润，气管插管在位；颈软，无抵抗，颈动脉搏动正常，双侧颈静脉充盈正常；双肺听诊呼吸音粗，两肺底可闻及少量湿啰音；心界叩诊正常，心律不齐，未闻及病理性杂音；腹部平软，无肌紧张；双下肢无水肿，下肢刺激后可屈曲，双侧巴氏征阳性。完善心电图检查，结果显示：窦性心律、QT间期延长及成对出现的室性早搏，QT、QTc间期分别为750 ms、670 ms。结合患者症状体征、血常规和生化检查、影像学检查结果，考虑诊断为：呼吸心跳骤停、CPR术后、缺血缺氧性脑病、脑梗死、呼吸衰竭、肺部感染、心肌损害、高血压病、糖尿病、长QT综合征。

入院后常规予心电监护、呼吸机辅助通气、右锁骨下深静脉置管，并给予头孢他啶抗感染，地佐辛 + 右美托咪定持续镇痛镇静，甘露醇脱水，奥美拉唑抑制胃酸。02：20，患者并发癫痫，予400 mg丙戊酸钠静推后持续泵入。06：30，患者血压下降至89/50 mmHg，心率在60次/分左右，停用右美托咪定，予以生理盐水46 mL + 酒石酸间羟胺40 mg以4 mL/h初始剂量泵入，维持血流动力学稳定，后患者血压上升，动态调节酒石酸间羟胺泵入速度。12：20，患者心率增快，最快可达211次/分，心电图检查结果提示为TdP（见图1）。室性心动过速发作时心电图表现为形态多变的宽QRS波群，振幅与波峰呈周期性改变，QRS波群方向围绕等电位线连续扭转，发作期内心率185～200次/分，间歇期内心率56～68次/分，QT、QTc间期分别为720 ms、695 ms。完善血常规和生化检查，血常规检查结果显示：WBC 12.88×109/L、N 88.4%，生化检查结果显示：BUN 9.27 mmol/L、SCr 145 μmol/L、K+3.91 mmol/L、Ca2 +2.18 mmol/L、Mg2 +0.95 mmol/L、CKMB 16 U/L、BNP 248.9 pg/mL、cTnI 0.851 ng/mL。检查结果提示患者电解质基本正常、心肌标志物较前不显著。予利多卡因0.15 g缓慢静推，并予0.5 mg/min维持，患者仍有频繁室性心动过速发作，此时血压最高时可达176/106 mmHg。12：50，予胺碘酮0.15 g静推，并予1 mg/min维持，生理盐水250 mL + 门冬氨酸钾镁30 mL静滴。至14：25心电监护仍可见阵发性的短暂持续的室性心动过速发作，再次予胺碘酮0.15 g静推，并调高胺碘酮泵入速度至1.5 mg/min。15：00，患者仍有室性心动过速频发，予生理盐水45 mL + 艾司洛尔0.5 g以20 mL/h泵入。至16：00患者仍有阵发性的短暂持续的室性心动过速，此时血压为148/87 mmHg。

注：a为TdP发作期形态多变的宽QRS波群，b为TdP间歇期，c为间歇期内QT间期延长，d为等电位线扭转点。

此时仍在持续泵入的药物有胺碘酮、艾司洛尔、地佐辛、丙戊酸钠、酒石酸间羟胺。根据生化检查结果排除了电解质紊乱或心肌损害诱发的室性心动过速；胺碘酮与艾司洛尔为室性心动过速发作后使用的药物；地佐辛、丙戊酸钠药品说明书中无室性心动过速相关不良反应描述；而间羟胺药品说明书的不良反应中包括室性心动过速，且发生率随用法用量及患者的敏感性而异，升压反应过快过高更容易导致心律失常的发生。根据Naranjo评分量表［9］对可疑药物进行评分，酒石酸间羟胺6分，结果判定为很有可能；而地佐辛2分，丙戊酸钠2分，甘露醇1分，头孢他定1分，奥美拉唑1分，结果判定为可能。回顾酒石酸间羟胺用药过程中患者血压波动大、上升迅速，故我们考虑室性心动过速发生的原因可能与酒石酸间羟胺应用有关，且此时患者血压尚平稳，有停用酒石酸间羟胺指征，立即予撤去酒石酸间羟胺。患者室性心动过速发作频率开始减少，16：45患者心率降为62次/分，心电图呈窦性心律，无室性心动过速发作，逐步停用胺碘酮与艾司洛尔。转复后患者心率维持在50～60次/分，并且血压有下降趋势，改用多巴胺 + 多巴酚丁胺静脉泵入后血压上升，心率维持在90次/分左右。最终诊断为酒石酸间羟胺所致TdP。第二天09：00患者家属由于家庭无法负担费用问题办理出院。

2 讨论

在本研究中，应用酒石酸间羟胺后出现TdP，运用多种药物均无法有效复律，撤去酒石酸间羟胺后患者未再出现TdP。根据国家药物不良反应（Adverse Drug Reaction，ADR）中心制定的ADR关联性判定标准，在ADR出现时持续泵入的药物有酒石酸间羟胺、地佐辛、丙戊酸钠，间断使用的药物有甘露醇、头孢他定、奥美拉唑。根据Naranjo评分量表［9］对可疑的药物评分，间羟胺6分，结果判定为很有可能，而地佐辛2分，丙戊酸钠2分，甘露醇1分，头孢他定1分，奥美拉唑1分，结果判定为可能，故此次ADR事件需考虑为酒石酸间羟胺所致药源性TdP。

长QT综合征（long QT syndrome，LQTS）是心肌在复极化期间受到遗传或非遗传因素扰动，离子通道功能出现异常，导致钾离子外流减弱和或钠、钙离子内流增强使向外电流净减少，心肌复极时间延长，在心电图上变现为QT间期延长，T波和或U波异常。该患者来我院时的心电图可见QT间期延长及室性早搏，QT、QTc间期分别为750 ms、670 ms。根据遗传或非遗传因素可分为先天遗传性cLQTS和后天获得性aLQTS［10-11］。由于缺乏外院心脏骤停前心电图原图，仅有的描述性报告无法作为证据来说明长QT间期、室性早搏为心脏骤停的因或者果，且患者在院时间短，未完善基因学检查，无法明确为先天性或后天性LQTS。不论何种类型LQTS均与阵发性多态性室性心动过速（VT）和尖端扭转（TdP）的易感性有关，常可自行终止，但也有可能恶化为室颤、心脏骤停甚至猝死。TdP的常见触发机制为细胞内钙离子超载，诱发早期后去极化（early afterdepolarization，EAD），形成“短-长-短”刺激，诱发TdP发作；另一方面由于LQTS的存在，心室肌细胞的跨壁复极离散度（TDR）增大，导致复极时间不一致，产生跨壁折返并参与了心动过速的形成和维持［12-13］。在出现室速后我们按照常规的抗心律失常药物治疗，并给予门冬氨酸钾镁补充电解质，但仍未完全转复。有文献指出，TdP发作时不论血中镁离子浓度是否下降，药物治疗应首选硫酸镁，血流动力学稳定时以镁离子25～50 mg/kg在10～20 min内推注，如果未转复可在10～15 min后再次同剂量推注一次［14-16］。在本研究中，患者以门冬氨酸钾镁30 mL（镁离子约0.1 g）加入250 mL生理盐水中静滴，较低的镁离子浓度与注射速度，可能与无法转复有关。

患者入院时心率偏快，血压高，考虑与心肺复苏时药物残留有关，随时间推移、药物的代谢，心率逐渐维持在60次/分，并出现低血压。应用酒石酸间羟胺后发生TdP时，由于当时心律显著紊乱，在监护仪上心率波动范围较大，无法准确评估，从心电波形上我们可以看到间歇期内QT、QTc间期显著延长，血压明显升高，大部分时间被维持在140/85 mmHg左右，最高时可达174/106 mmHg。间羟胺作为α肾上腺素激动剂，可使外周血管收缩增加，收缩压和舒张压持续升高，使心脏后负荷增加，并反射性的增强迷走神经活动，交感神经活动减少，导致心动过缓、心输出量减少［17］。YEE等［18］研究显示，α肾上腺素能刺激对QT间期的影响不通过直接的电生理效应产生，主要是受到血压的急性变化，即后负荷的改变引起心肌不均匀的机械电反馈而影响动作电位，但他们的研究局限于血压正常的健康人群。FARKAS等［19-20］在麻醉兔的动物实验中证实，心外α肾上腺素能受体刺激诱导的反射性心动过缓是引起TdP的重要因素，而心内α肾上腺素受体刺激和持续负荷诱导的左心室拉伸等因素的作用仍需要进一步的研究。ZHENG等［21］研究显示，迷走神经活动增加时，可导致心率变慢，促进EAD的发生，而EAD正是TdP的重要诱发因素。也有学者［13］表示，心动过缓本身通过降低细胞外钾浓度而增加获得性QT间期延长的多形性室性心动过速的风险。在停用酒石酸间羟胺后心律很快转复，血压也随之下降，心率维持在60次/分的基线状态。后来我们使用多巴胺与多巴酚丁胺来维持血流动力学的稳定，患者的血压、心率均有上升，同时TdP未再次发作。多巴胺与多巴酚丁胺可作用于心脏的β1受体，增强心脏收缩力、自律性和传导功能。在持续β1受体激动下，心肌复极化过程中慢激活的延迟整流K+电流（IKs）增加，缩短动作电位，同时加快心率，从而降低了异位电活动的风险［22］。XHAET等［23］在8名健康志愿者的实验中发现，应用多巴酚丁胺后QT间期随RR间期一并减小。SEETHALA等［24］在研究中证实，多巴酚丁胺输注期间可使QT间期出现非速率依赖性下降，同时缩短QT和QTc间期。

综上所述，LQTS患者由于心肌细胞离子通道功能出现异常，使心肌细胞的跨壁复极离散度增大且容易被诱发早期后去极化，这些与TdP的易感性有关。酒石酸间羟胺在LQTS患者抗休克治疗过程中，过高过快的升压可诱发EAD并最终导致TdP的产生。使用具有β1受体激动效果的多巴胺或多巴酚丁胺可避免类似情况的发生。在出现药物不良反应时，应早期识别、及时撤除可疑药物，并正确处理由此造成的临床问题。本研究提示临床医师在休克患者维持血流动力学稳定的治疗过程中，应高度注意酒石酸间羟胺所致的心律失常，尤其是在合并有长QT综合征的患者中，应加强对酒石酸间羟胺药物不良反应的监测，降低药物不良反应的发生率，保证患者用药安全。同时，其他α受体激动剂是否也可诱发LQTS患者TdP发作的可能，需要在以后的研究中进一步验证。

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10.3969/j.issn.1002-266X.2022.33.019

R541.7

A

1002-266X（2022）33-0075-04

刘云（E-mail： liuyun1000@163.com）

（2022-03-11）